Le rôle important de certaines protéines dans le vieillissement

Le rôle important de certaines protèines

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Les capteurs sont génétiquement encodés , une étude montre que l’état d’oxydoréduction adverse dans le lumen de l’ER (réticulum endoplasmique} et le cytosol est altérée au cours du vieillissement et à la perturbation des protéostasie. Le déséquilibre d’oxydo-réduction qui en résulte peut se propager à travers les tissus.

La question de pourquoi nous vieillissons est une des questions plus fascinantes de l’humanité,

mais rien vers une réponse satisfaisante n’a été trouvée à ce jour.

Les scientifiques de la Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie à Berlin ont franchi un pas de plus à fournir une réponse.

Pour la première fois une certaine zone de la cellule réticulum endoplasmique perd son pouvoir dans un age avancé

Ils ont mené une étude dans laquelle, pour la première fois, ils ont montré qu’une certaine zone de la cellule, ce que l’on appelle réticulum endoplasmique(RE), perd son pouvoir oxydant dans un âge avancé.
Si cet élixir de longue vie est perdue, beaucoup de protéines ne peuvent mûrir correctement

Une autre zone de cellule :

En même temps, les dommages oxydatifs s’accumulent dans une autre zone de la cellule, le cytosol. Cette interaction était inconnue et ouvre maintenant une nouvelle compréhension du vieillissement, mais aussi des maladies neurodégénératives comme l’ Alzheimer ou le Parkinson.

Chaque cellule est composée de différents compartiments.

L’un d’eux est le réticulum endoplasmique (re).

Ici, protéines qui sont alors sécrétées par exemple dans la circulation sanguine, telles que l’insuline ou des anticorps du système immunitaire, maturent en milieu oxydatif.

Un type de contrôle de la qualité, homéostasie redox soi-disant, s’assure que le milieu oxydatif est maintenu et peuvent former des ponts disulfures. Ces Ponts disulfures forment et stabilisent la structure tridimensionnelle de la protéine et sont donc indispensables pour un fonctionnement correct des protéines sécrétoires, par exemple ceux migrant dans le sang.

Équilibre déséquilibré, les scientifiques au Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie à Berlin ont montré, pour la première fois, que l’ER perd son pouvoir oxydant dans un âge avancé, ce qui déplace l’équilibre de réduction/oxydation—oxydo-réduction en abrégé—dans ce compartiment. Cela conduit à une diminution de la capacité de former des ponts disulfure qui sont si importants pour le repliement correct des protéines . En conséquence, beaucoup de protéines ne peuvent plus être mature correctement et deviennent instables.

Même si, on savait déjà que l’augmentation du repliement se produit avec la progression du vieillissement, on ne sait pas si l’équilibre rédox est affecté.

Le cytosol

De même, il ne savait pas que la perte du pouvoir oxydant aux urgences affecte également l’équilibre dans un autre compartiment de la cellule : en sens inverse, à savoir, le cytosol sinon réducteur des protéines devient plus oxydants au cours du vieillissement, qui mène à la protéine oxydante connue pour endommager ces cellules provoquées par la libération de radicaux libres.

"Jusqu’à présent, il a n’était complètement pas clair de savoir ce qui se passe dans le réticulum endoplasmique pendant le processus de vieillissement.

Une forte corrélation entre équilibre homéostasie et redox de protéine.

Nous avons maintenant réussi à répondre à cette question, » dit Dr Janine Kirstein, premier auteur de l’étude, qui a été publiée dans EMBO Journal *. Dans le même temps, les scientifiques ont pu montrer qu’il existe une forte corrélation entre équilibre homéostasie et redox de protéine. « C’est tout à fait nouveau et nous aide à comprendre pourquoi les protéines sécrétoires deviennent instables et perdent leur fonction dans un âge avancé et après le stress. Ceci peut expliquer pourquoi la réponse immunitaire diminue à mesure que nous vieillissons, »le biologiste explique plus loin.

Le stress :

Le stress a les mêmes effets que le vieillissement ,les chercheurs ont également démontré le déclin du milieu oxydatif de l’ER après le stress.

Quand ils ont synthétisé les fibrilles de protéines amyloïdes dans la cellule, qui causent des maladies comme l’Alzheimer, de Parkinson ou la maladie de Huntington, ils ont mis la même cascade en mouvement. En dehors de cela, ils ont pu montrer que les amyloïdes qui sont synthétisés dans un certain tissu ont également des effets négatifs sur l’équilibre d’oxydoréduction dans un autre tissu au sein du même organisme. « Stress de la protéine entraîne les mêmes effets que le vieillissement, » explique Kirstein. « Nos conclusions sont donc non seulement intéressantes en ce qui concerne le vieillissement, mais aussi concernant les maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer. »

Les nématodes

Pour leurs expériences, l’équipe de chercheurs a utilisé les nématodes—un système modèle pour l’étude des processus de vieillissement au niveau moléculaire. Étant donné que le nématode est transparent, les chercheurs ont pu utiliser des capteurs basés sur la fluorescence afin de mesurer l’oxydation dans les compartiments de la cellule individuelle.
Il était ainsi possible de suivre précisément chez le nématode de la vie, comment l’état redox change avec l’âge.

En outre, l’influence d’agrégation de la protéine sur l’homéostasie redox a été étudiée chez des cellules cultivées d’origine humaine. Les données étaient entièrement conformes à celles de la nématode.

À utiliser les résultats pour identifier de nouveaux biomarqueurs diagnostiques « nous avons gagné beaucoup de perspicacité, mais ont également appris que le vieillissement est beaucoup plus complexe que prévu, » souligne le biologiste Kirstein.

Ainsi, par exemple, le mécanisme de la transduction des signaux de stress pliage de protéine à l’équilibre d’oxydoréduction—tant au sein de la cellule d’un compartiment à l’autre, ainsi qu’entre deux tissus différents—ne sait pas complètement.

Néanmoins, la recherche du vieillissement a pris un grand pas en avant à la suite des conclusions de Berlin, autant qu’il promet un avantage pratique. L’équilibre d’oxydoréduction peut servir de base de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic de vieillissement et processus neurodégénératifs dans l’avenir. Janine Kirstein : « l’approche est moins susceptible d’être utile à des fins thérapeutiques à l’heure actuelle, mais le développement d’outils de diagnostic est certes concevable. »

Source : AMESSI.ORG
http://www.sciencedaily.com/release...
J. Kirstein, D. Morito, T. Kakihana, M. Sugihara, A. Minnen, M. S. Hipp, C. Nussbaum-Krammer, F. U. Hartl, K. Nagata, R. I. Morimoto. Proteotoxic stress and ageing triggers the loss of redox homeostasis across cellular compartments. The EMBO Journal, 2015 ; DOI : 10.15252/embj.201591711

[vert fonce]English
The question of why we age is one of the most fascinating questions for humankind, but nothing close to a satisfactory answer has been found to date. Scientists at the Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin have now taken one step closer to providing an answer. They have conducted a study in which, for the first time, they have shown that a certain area of the cell, the so-called endoplasmic reticulum, loses its oxidative power in advanced age. If this elixir of life is lost, many proteins can no longer mature properly. At the same time, oxidative damage accumulates in another area of the cell, the cytosol. This interplay was previously unknown and now opens up a new understanding of aging, but also of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s or Parkinson’s.

Each cell consists of different compartments. One of them is the endoplasmic reticulum (ER). Here, , proteins which are then secreted e.g. into the bloodstream, such as insulin or antibodies of the immune system, mature in an oxidative environment. A type of quality control, so-called redox homoeostasis, ensures that the oxidative milieu is maintained and disulphide bridges can form. Disulphide bridges form and stabilise the three-dimensional protein structure and are thus essential for a correct function of the secretory proteins, e.g. those migrating into the blood.

Equilibrium thrown off balance

Scientists at the Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin have now shown, for the first time, that the ER loses its oxidative power in advanced age, which shifts the reducing/oxidising equilibrium — redox for short — in this compartment. This leads to a decline in the capacity to form the disulphide bridges that are so important for correct protein folding. As a consequence, many proteins can no longer mature properly and become unstable.

Although, it was already known that increased protein misfolding occurs with the progression of aging, it was not known whether the redox equilibrium is affected. Likewise, it was not known that the loss of oxidative power in the ER also affects the equilibrium in another compartment of the cell : in reverse, namely, the otherwise protein-reducing cytosol becomes more oxidising during aging, which leads to the known oxidative protein damage such those caused by the release of free radicals.

« Up to now, it has been completely unclear what happens in the endoplasmic reticulum during the aging process. We have now succeeded in answering this question, » says Dr. Janine Kirstein, first author of the study, which has been published in EMBO Journal*. At the same time, the scientists were able to show that there is a strong correlation between protein homoeostasis and redox equilibrium. « This is absolutely new and helps us to understand why secretory proteins become unstable and lose their function in advanced age and after stress. This may explain why the immune response declines as we get older, » the biologist explains further.

Stress has the same effects as aging

The researchers also demonstrated the decline of the oxidative milieu of the ER after stress. When they synthesised amyloid protein fibrils in the cell, which cause diseases such as Alzheimer’s, Parkinson’s or Huntington’s disease, they set the same cascade in motion. Apart from this, they were able to show that amyloids that are synthesised in a certain tissue also have negative effects on the redox equilibrium in another tissue within the same organism. « Protein stress leads to the same effects as aging, » explains Kirstein. « Our findings are thus not only interesting with regards to aging, but also concerning neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s. »

For their experiments, the team of researchers used nematodes — an established model system for investigating aging processes on a molecular level. Since the nematode is transparent, the researchers were able to use fluorescence-based sensors in order to measure oxidation in the individual cell compartments. It was thus possible to track precisely in the living nematode how the redox condition changes with advancing age. In addition, the influence of protein aggregation on the redox homeostasis was investigated in cultivated cells of human origin. The data were fully consistent with those from the nematode.

Using the findings to identify new diagnostic biomarkers

« We gained a lot of insight, but have also learned that aging is much more complex than previously assumed, » stresses the biologist Kirstein. Thus, for example, the mechanism of the signal transduction of protein folding stress to the redox equilibrium — both within the cell from one compartment to another and also between two different tissues — remains completely unclear.

Nevertheless, research of aging has taken a major step forward as a result of the findings from Berlin, particularly since it promises a practical benefit. The redox equilibrium may serve as a basis for new biomarkers for diagnosing both aging and neurodegenerative processes in the future. Janine Kirstein : « The approach is less likely to be useful for therapeutic purposes at present, but the development of diagnostic tools is certainly conceivable. »[/vert fonce]

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