Q’est-ce que la ménopause !

Version imprimable de cet article Version imprimable

A son terme, la fonction ovarienne cesse et les règles disparaissent. Aujourd’hui, on sait que le processus de vieillissement commence 4 à 6 ans environ avant l’arrêt des règles. Les premières manifestations du phénomène sont infra-cliniques avec uniquement des signes biologiques (dosages hormonaux) et fonctionnels (fécondité). Au contraire, la fin du processus (6 à 18 mois avant l’arrêt des règles) présente souvent des signes cliniques. On parle alors, de pré ou péri-ménopause.

Chez certaines personnes, le vieillissement ovarien se produit trop tôt. Le plus souvent, il n’y a pas de cause identifiable. On parle de ménopause précoce lorsque l’arrêt des règles survient avant 40 ans. Dans des situations plus rares, la faiblesse prématurée des ovaires résulte d’un masquage des récepteurs ovariens par des anticorps (ovaires insensibles) ou d’un trouble génétique identifiable du chromosome X (syndrome de Tuner et variantes). L’absence du 2e chromosome X ou des délétions causent une atrésie hyper-précoce des follicules ovariens (dysgynésie ovarienne).

La ménopause représente le point d’aboutissement d’un vieillissement génétiquement programmé des ovaires.

L’ovaire fournit des hormones, l’estradiol (E2) et la progestérone (P), et des ovocytes. Le plus souvent, le traitement de la ménopause consiste à remplacer les hormones ovariennes. C’est le traitement hormonal substitutif ou THS. Quand il y a désir de grossesse (ménopause précoce), il faut aussi fournir des ovocytes. C’est la fécondation in vitro avec don d’ovocytes ou FIV-DO.

Il existe une multitude de préparations commerciales disponibles pour le THS. Parmi les THS, il faut distinguer d’une part, ceux mettant l’accent sur la simplicité pratique et d’autre part, ceux qui sont « naturels », c.a.d., physiologiques. Les premiers présentent les 2 hormones dans un même comprimé et sont commercialisés dans une plaquette mensuelle de type « pilule ».

L’inconvénient ici est l’usage de molécules de synthèse et/ou l’administration orale qui induit une surcharge hépatique (E2) et l’accumulation de métabolites (P). Chez certaines femmes, la surcharge hépatique et/ou les hormones de synthèse (progestatifs) peuvent être source de problèmes. A l’opposé de la palette des choix, les THS physiologiques (ou « naturels ») tablent sur la possibilité d’administrer les mêmes hormones qui sont normalement produites par l’ovaire par voie non-orale. Les THS physiologiques replacent la femme dans le même environnement hormonal qu’avant la ménopause. Cette approche offre la garantie absolue d’éviter les complications du traitement. L’inconvénient du THS physiologique est d’être plus compliqué que les THS oraux. Les THS physiologiques sont préférés pour des femmes dont le risque médical est plus élevé ou qui craignent des effets secondaires.

2 Introduction

La ménopause est un phénomène naturel programmé génétiquement. L’âge de sa survenue est extraordinairement constant au cours du temps (histoire) et parmi les différents peuples de la terre en dépit des différences de race, d’alimentation et de mode de vie. Contrastant avec les caractéristiques immuables de la survenue de la ménopause, les changements de ces dernières années concernent l’espérance de vie moyenne dont une femme joui au moment de la ménopause. De 9 ans qu’elle était en 1900, l’espérance de vie d’une femme de 50 ans est passée aujourd’hui à quelques 33 ans. Bien évidement, cette différence a des répercussions sur les attentes qu’ont les femme à l’âge de la ménopause. Pour le médecin, le défi est donc de conseiller chaque femme et d’envisager avec elles les différentes options thérapeutiques disponibles ou au contraire, l’abstinence ou les traitements symptomatiques. Ainsi, le médecin guidera les femmes vers un choix individuel à même de satisfaire au mieux leur besoins particuliers.

Pour les femmes atteintes avant 40 ans par la ménopause, il convient d’envisager les différentes causes possibles (ovaires insensibles, endométriose et ovaires multi-opérés, exposition à des toxiques y compris chimiothérapie) avant de conclure par exclusion, au diagnostic définitif de « ménopause précoce ».

3 Ménopause : L’aboutissement du vieillissement ovarien.

3.1 Contrôle de la perte ovocytaire (atrésie).

Le bagage ovocytaire dont une femme est dotée diminue progressivement au cours de la vie (15). A la naissance, on estime qu’il y a en moyenne 2’000’000 d’oocytes. Ils constituent le « pool personnel » ou « pool de repos » ou ils sont conservés dans des follicules inactifs. La sortie des follicules du pool de repos se fait tout au long de la vie, indépendamment de l’activité ovarienne et du degré de stimulation par les gonadotrophines (15). Ainsi, la plus grande partie (en chiffre absolu) de la perte ovocytaire se produit avant la puberté alors que les taux plasmatiques de gonadotrophines sont bas. La sortie des follicules du pool de repos est donc « gonadotrophine indépendante ». Au moment de la puberté, il reste en moyenne 400’000 ovocytes.

Une fois sorti du pool de repos, chaque follicule entreprend un processus de maturation qui va durer 2 mois environ (3, 17, 23). Au terme de ce processus, le follicule va acquérir des récepteur à la FSH. Une fois ce stade atteint, les follicules qui ont développement comparable constituent le « pool stimulable ». Si une élévation de FSH a lieu (comme c’est normalement le cas dans la période inter-cycles), les follicules stimulables vont poursuivre la phase ultime de leur développement qui elle, est gonadotrophine dépendante. Cela va aboutir à la sélection d’un follicule (le plus gros ?, le plus doté en récepteur à la FSH ?) qui va poursuivre sa maturation jusqu’à l’ovulation alors que les autres subissent une atrésie irréversible. Si aucune élévation de la FSH ne survient, les follicules « stimulables » évoluent vers l’atrésie. Ainsi la perte ovocytaire est une constante qui est indépendante de l’activité des gonadotrophines et de l’état fonctionnel des ovaires (3, 15). On comprend donc que des événements de la vie tel que grossesse, allaitement, prise de contraceptif oraux ou aménorrhée ne modifient pas la perte ovocytaire et donc, l’âge de la ménopause.

C’est donc « le taux de sortie » du « pool de repos » (phénomène gonadotrophine indépendant) qui va déterminer la perte ovocytaire mensuelle et à terme, l’âge de la ménopause survenant à l’épuisement du bagage ovocytaire (3, 15). La nature du mécanisme qui contrôle la perte ovocytaire mensuelle nous échappe encore mais nous connaissons le mode sur le quel ce contrôle s’effectue. Tout indique en effet, qu’un mécanisme actif contrôle l’ampleur de la perte ovocytaire mensuelle (homéostase). Différente modélisations de ce phénomène ont conclu qu’à chaque moment, le nombre d’ovocytes sortant du « pool de repos » représente un pourcentage constant du nombre d’ovocytes restant. Ainsi le point d’aboutissement de la décroissance ovocytaire, c. a. d., l’âge de la ménopause, reste constant même si le nombre total d’ovocytes vient à changer comme par exemple à la suite d’une ovariectomie unilatérale. Les études conduites par Gougeon et coll. (15) sur le nombre de petits follicules présents dans les ovaires et les fluctuations observées en fonction de l’âge ont vérifié expérimentalement cette règle théorique de la décroissance folliculaire « à pourcentage constant ». Il faut noter cependant que des déviations à cette règle existent pendant les quelques dernières années de la vie reproductrice, juste avant L’instauration de la ménopause. A ce moment Alain Gougeon décrit une accélération de la perte ovocytaire mensuelle qui précipite la fin de l’activité ovarienne dès que le nombre total des follicules tombe en dessous d’un seuil critique (15). Cette théorie du « plongeon final » explique les observations cliniques effectuées tant dans la ménopause normale que dans les formes prématurées observées par exemple, après de multiples interventions chirurgicales et/ou kystes (endométriose) ou sans cause (ménopause précoce). L’enseignement clinique de cette observation pousse le chirurgien à la plus grande réserve lorsque le bagage ovocytaire a déjà été bien entamé par des interventions antérieures. Dans ces cas, il faut craindre en effet, qu’une nouvelle diminution du nombre des ovocytes restants puisse précipiter la phase finale de la régression ovocytaire caractérisée par l’accélération terminale de l’atrésie.

3.2 Phase précoce du vieillissement ovarien

La phase précoce du vieillissement ovarien débute en général vers l’âge de 44-46 ans. Elle est totalement assymptomatique, hormis une baisse de fécondité. Pendant cette période, les cycles menstruels sont le plus souvent réguliers bien qu’on note classiquement, un léger raccourcissement ou les cycles passent de 28 à 26-27 jours. Si elle est enregistrée, la courbe thermique est typiquement bi-phasique et la mesure des taux d’E2 pendant la phase folliculaire et de P pendant la phase lutéale ne montrant pas d’anomalies.

Les seules altérations qui caractérisent cette phase précoce du vieillissement ovarien sont de nature biologique (élévation de la FSH) et fonctionnelle (diminution de la fécondité). Les altérations de la FSH sont identifiées au moment de la transition inter-cycles. A ce moment du cycle, il existe un « dialogue » entre la stimulation des gonadotrophines hypophysaires (FSH, LH) et la réponse des ovaires (inhibine B).

A la fin de la phase lutéale, la chute des hormones produites par le corps jaune, notamment l’E2, induit une élévation transitoire de la FSH qui va initier la croissance folliculaire du cycle suivant (9). L’élévation de la FSH va elle même amener l’ovaire a produire de l’E2 et de l’inhibine B qui vont ensuite arrêter le signal de stimulation FSH par effet « feed back ». Or, c’est justement l’étude de ce dialogue entre le signal pituitaire (FSH, LH) et la réponse ovarienne (E2, inhibine B) qui va refléter les premiers signes de vieillissement ovarien quand tous les autres paramètres sont encore normaux. A ce moment de la relation hypophyso-ovarienne, une faiblesse infra-clinique de la fonction ovarienne se traduit par une élévation anormale de la FSH et une baisse de l’inhibine B produite par l’ovaire entre les jours 2 et 4 du cycle. Notons, qu’en dépit des enthousiasmes de départ, la mesure de l’inhibine B n’offre pas d’avantage pratique sur celle plus simple de la FSH.

L’expérience clinique a révélé une grande valeur prédictive aux taux de FSH obtenus au jour 2-4 du cycle pour l’estimation des chances de conception. Cette évaluation est particulièrement utile quand on craint un début de vieillissement ovarien. Ainsi, une élévation même discrète de la FSH à J 2-4 indique que le processus de vieillissement ovarien a déjà commencé et que les chances de concevoir sont diminuées même si le cycle menstruel est en apparence toujours normal. Une autre manière de déceler des signes précoces de vieillissement ovarien consiste à compter le nombre de petits follicules de 3 et 10 mm identifiables à l’échographie endovaginale. Ces follicules représentent le « pool stimulable ». Malheureusement, il n’existe pas encore de norme permettant une interprétation objective de ces résultats.

3.3 Phase tardive du vieillissement ovarien ou pré (péri-) ménopause

Classiquement, les derniers mois de la vie reproductrice peuvent présenter des troubles patents avec cycles irréguliers, saignements dysfonctionnels et complications directes de l’anovulation. En France, ces troubles sont souvent attribués à une « hyper-estrogénisation relative » qui est dite caractériser la « pré-ménopause ». Malheureusement, ce concept national très Cartésien rationalise trop la physio-pathologie existante. En fait, nous pensons que la symptomatologie rencontrée juste avant la ménopause résulte bien plus d’un manque de P (lié à l’anovulation) que d’un excès d’estrogène.

Dans les troubles du cycle annonçant la ménopause, l’ovulation devient irrégulière. Ces cas peuvent être traités par un apport cyclique (10-13 jours/mois) en P seule (ou progestatifs de synthèse). Finalement, une carence en estrogène avec disparition des saignements privatifs (règles) à l’arrêt du progestatif se manifestera quand la ménopause sera complètement installée.

Enfin pour éviter l’égarement du lecteur, il faut signaler des différences sémantiques existant entre la littérature francophone et anglo-saxonne. Pour les Français, « la pré-ménopause » représente cette période terminale du vieillissement ovarien qui devient symptomatique. Pour les Américains, la « pré-mopause » représente toute la période de la vie avant la ménopause (c. a. d., la vie reproductrice dans sa globalité) alors que les troubles survenant avant la ménopause sont appelés « peri-ménopause ».

4 Le traitement hormonal substitutif (THS).

4.1 Objectifs de la substitution estrogénique.

Globalement, les effets cliniques des estrogènes les rendent sympathiques. Il s’agit d’hormones « d’énergie » dont les actions perçues comme positives sont très appréciés des patientes. Les estrogènes font disparaître les bouffées de chaleur et les autres symptômes neurologiques de la ménopause. Ces effets subjectifs sont cependant difficilement quantifiables. La dose à administrer a donc été ajustée sur des paramètres objectifs, les effets osseux. Ainsi, pour chaque préparation disponible, on a déterminé la dose minimum efficace pour prévenir la déperdition osseuse et à terme donc, l’apparition de l’ostéoporose. Le tableau 1 résume ces doses pour chaque groupe de préparations estrogéniques disponibles.

En règle générale, on initie le THS en choisissant la dose minimum efficace sur l’os. Cette dose peut être ensuite modifiée en fonction de la réponse clinique. Ainsi, on sera tenté d’augmenter la dose si la patiente est particulièrement jeune. En effet, la dose minimum efficace sur l’os correspond à la production ovarienne minimum observée en début de phase folliculaire. A titre de comparaison, la production ovarienne « moyenne » (intégration des fluctuations liées au cycle menstruel) correspond à 0.2 mg/jour, c. a. d., 4 fois la dose minimum efficace sur l’os (9).

Si il n’y a pas d’arrière pensée à augmenter la dose d’E2 lorsqu’elle est administrée par voie transdermique, il en va différemment en cas de prise orale. En effet, la dose d’E2 oral efficace sur l’os est beaucoup plus importante (1-2 mg/jour) que la production ovarienne normale en raison de l’intense métabolisme au cours du premier passage hépatique (11). Il faut donc toujours évaluer le risque cardio-vasculaire avant d’augmenter la dose d’E2 orale du THS.

4.2 Dualité E2 - P dans le THS.

Dans le cycle menstruel, la production d’E2 culmine au moment de l’ovulation (max. 0.5mg/jour). Après l’ovulation, le follicule transformé en corps jaune produit des quantités « massives » de P (max. 25mg/jour) et maintien une production soutenue d’E2 (0.3mg/jour).

La « préparation » de l’endomètre par l’E2 « folliculaire » est nécessaire à l’action de la P (11), car l’E2 induit l’apparition des récepteurs à la P (PR). Ensuite, au cours de la phase lutéale, la P s’oppose aux effets prolifératifs exercés par l’E2 sur la croissance (mitose) endométriale et induit sa différentiation (transformation sécrétoire des glandes et pré-décidualisation du stroma). Dans le THS, l’addition de P (ou de progestatifs) est nécessaire pour éviter la prolifération excessive de la muqueuse et risquer l’hyperplasie et/ou le cancer rencontré en cas de traitement estrogénique seul. Ce phénomène a été à l’origine du concept préconisant que la dose de P doit être ajustée à celle de l’E2. Ceci n’est pas entièrement vrai cependant. En effet, Gibbons et coll. ont montré (Fig. 1) qu’une une préparation par une dose d’E2 plus importante induit une augmentation et non une diminution des effets du progestatif. Dans leur model, ces auteurs ont montré que 5 mg de MPA ont les mêmes effets que 10 mg quand ils sont administrés à des femmes ayant reçu 1.25 mg plutôt que 0.625 mg de CEE (Fig. 1).

4.3 Administration orale ou non-orale : l’E2 et des P/progestatifs

En raison du métabolisme survenant lors du premier passage hépatique, la dose d’E2 doit être beaucoup plus importante quand l’administration est orale (11). Cette différence résulte de l’importance du métabolisme lié au 1er passage hépatique. Les estrogènes ont très peu d’effets secondaires. Ainsi, la seule conséquence pratique de la surcharge hépatique liée à l’administration orale est une activation de coagulabilité qui peut avoir des conséquences néfastes chez des patients prédisposées. A cause de ce métabolisme hépatique, les taux circulants d’E2 (et les effets) après prise orale de 1 à 2mg sont similaires à ceux obtenus avec 0.5 mg d’E2 transdermique. Mais par contre, le foie est exposé à une quantité beaucoup plus importante d’E2 car en cas de prise orale, le foie voit l’intégralité de la dose ingérée (20 x supérieure). Ce phénomène peut induire une augmentation du risque de thrombose chez certaines patientes prédisposées.

Pour palier aux conséquences de l’administration orale d’E2, plusieurs préparations transdermiques ont été développées. Il faut distinguer deux systèmes distincts, les « patches » ou timbres et les gels. La plus part des patches (Estraderm, Systen, etc) se portent pendant 3 jours et demi et sont donc changés 2 fois par semaine. Les gels (Oestrogel, Estreva, etc) s’appliquent une fois par jour. L’absorption est contrôlée par la surface cutanée sur laquelle le gel est étalé.

Récemment, il a été développé un nouveau mode d’administration non-oral de l’E2 par voie trans-nasale (Aérodiol) (14, 24, 28). Les particularités de la circulation veineuse pharyngée et artérielle cérébrale laissent supposer un échange privilégie (à contre-courant) au niveau à leur point de proximité dans le sinus caverneux. Il est probable que ce passage de L’E2 des veine d’origine pharyngée vers l’artère carotide induise un transport privilégié de l’E2 vers le cerveau ou effet de « premier passage cérébral ». Si elle était vérifiée, cette hypothèse ouvrirait de nouvelles perspective à l’administration trans-nasale de d’E2.

Le même diminution de bio-disponibilité est rencontrée pour la P orale (21, 22). Une fois micronisée, la P est absorbée oralement mais sa bio-disponibilité est catastrophique en raison d’un très intense métabolisme lors du 1er passage hépatique. Nahoul et coll. (22) on montré qu’après la prise orale de 100 mg de P micronisée (Utrogestan), moins de 10% se trouvent encore sous forme de P en aval du foie. La faible bio-disponibilité de la P orale explique les faibles taux de P atteints (21, 22 ) et l’impossibilité d’induire la transformation sécrétoire complète de l’endomètre (5). Pour palier à la mauvaise bio-disponibilité de la P orale (<10%), des molécules de synthèse (progestatifs) ont été développées. Ces produits partagent les effets de la P sur l’endomètre mais résistant à la dégradation enzymatique, conservant ainsi leur activité par voie orale. Mondialement, les progestatifs de synthèse les plus utilisés en ménopause sont l’acétate de médroxy-progestérone (MPA) et l’acétate de norethistérone (NETA). En France, une autre famille de progestatifs, les nor-prégnanes, est très utilisée. Tous les progestatifs proposés seuls ou en associations estro-progestatives pour le THS préviennent efficacement le risque d’hyperplasie endométriale. Il peut exister par contre des différences réelles entre les effets de la P et des progestatifs sur les vaisseaux et le CNS (voir sections respectives).

Les conséquences pratiques des effets de « premier passage hépatique » sont plus importantes pour la P [que l’E2] car : 1. Le métabolisme est si important que la voie orale ne permet pas d’induire les effets physiologiques complets. Elle ne peut donc pas être utilisée pour la FIV. 2. Les effets secondaires liés au métabolisme hépatique de la P et à l’usage de molécules de synthèse (progestatifs) sont beaucoup plus importants, notamment au niveau neuro-psychologique. La très mauvaise bio-disponibilité de la P orale a donc stimulé le développement d’une administration non-orale. Malheureusement, à la différence de l’E2, la P ne peut pas être administrée par voie transdermique. En effet, les quantités requises (le corps jaune produit 25mg de P/jour, 500 fois la quantité ostéo-protectrice d’E2), la mauvaise perméabilité cutanée et le métabolisme de la P dans la peau (riche en 5 a réductase) rendent la voie transdermique impossible.

Pour les besoins de la FIV (notamment pour le don d’ovocytes) il a donc été développé une administration vaginale qui est apparue la meilleure solution non-orale de remplacement (5, 10, 29). De manière intéressante, l’expérience a indiqué depuis que cette voie d’administration offre un avantage particulier pour la P car il a été démontré un passage utérin privilégié vers l’utérus (ou les effets de la P sont recherchés) (6, 7, 11, 12).

La principale limitation de la P vaginale dans le THS est la perception du caractère « compliqué » de ce mode de traitement (plus par les médecins que les patientes). La grande efficacité de la P vaginale et l’absence d’effets secondaires (neuro psychologiques notamment) rend cette forme de traitement très appréciée des patientes qui l’ont choisie (voir section 4.6) (10, 30).

L’impossibilité d’administrer la P par voie transdermique a amené certains industriels à développer des patches contenant un progestatif de synthèse tel que la NETA. La justification de tels produits (autre que commerciale) nous échappe car les effets secondaires et indésirables de la NETA sont liés à la molécule et non à sa voie d’administration (effets « molécule-dépendants, route-indépendants »). Par conséquent, si on accepte les effets de la NETA, autant profiter de l’avantage pratique d’une administration orale. Les différences entre voie orale (avec surcharge hépatique fonctionnelle) et non-orale (transdermique pour l’E2 et vaginale pour la P) n’existent que pour les hormones natives (E2 et P) qui sont « très métabolisées » dans le foie. Les molécules de synthèse justement conçues pour résister à la dégradation hépatique (comme la NETA) ont des effets (y compris sur le foie) qui dépendent de la dose mais pas de la route d’administration en raison même de leur résistance au métabolisme hépatique.

4.4 THS cyclique ou combiné-constant ?

THS cyclique

Dans le THS cyclique, la P ou le progestatif sont pris pendant 10 à 13 jours par mois et l‘E2 de manière continue (auparavant 25 jours/mois). Ce mode de traitement qui reproduit les alternances hormonales du cycle menstruel induit un saignement privatif (règles) à l‘arrêt du progestatif. Quand la préparation estrogénique est insuffisante, le saignement ne se produit pas. En cas de traitement oral, les règles disparaissent souvent après quelques années. Il s’agit d’un effet d‘induction enzymatique qui aboutit à une dégradation hormonale accélérée lors du 1er passage hépatique et donc, à des taux circulants trop bas. Au contraire lorsque le THS est exclusivement non-oral (THS physiologique avec E2 transdermique et P vaginale), le saignement menstruel se poursuit invariablement, aussi longtemps que le THS est continué. Dans le THS cyclique, le saignement rassure sur sa bonne efficacité.

THS « combiné-constant »

Ici, l’objectif est d’éviter les règles. Pour cela E2 et P/progestatifs sont pris ensembles et de manière continue à fin d‘induire une atrophie endométriale conduisant à une absence de saignement. La plus part des THS combiné-constants administrent un E2 (E2 ou CEE) et un progestatif de synthèse (MPA, NETA, etc.). Les traitements combiné-constants utilisant l’E2 et la P vaginale (voir section 3.6) aboutissent à un taux d’aménorrhée bien supérieur (100% à 12 mois, 82% sur l’ensemble des femmes ayant commencé le traitement) (11) que les THS oraux (13).

Malheureusement, les THS combiné-constant sont souvent associés à des saignements anomaux ou « dysfonctionnels » plus ou moins importants (13). Puisqu’il n’y pas de cycles, les saignements surviennent « n’importe quand », amenant beaucoup de femmes à abandonner leur THS. Parfois mais pas toujours, les saignements dysfonctionnels s’arrêtent au bout de quelques mois. Dans d’autre cas, les saignements réapparaissent après une période sans règles. Récemment, il a démontré que ces saignements dysfonctionnels résultent d’un effet pervers des progestatifs qui « fragilisent » le tissu peri-vasculaire et induisent un saignement anormal. De manière remarquable, ces effets sur le tissus peri-vasculaire ne sont pas rencontrés quand l’endomètre est exposé à la P au lieu des progestatifs, comme pendant la grossesse ou après exposition à la P dans le traitement combiné constant « physiologique » utilisant la P vaginale (100mg, 2 fois par semaine) (10).

4.5 La P, une neuro-hormone

Récemment, il a été découvert que la P est également produite au niveau du CNS de l’homme et de la femme (4, 19). Chez la femme, la production cérébrale de P est indépendante du cycle ovarien. La P « cérébrale » agit de manière loco-régionale soit directement, soit après 5 a réduction et 3 a hydroxylation en allopregnanolone. Ce métabolite de la P a une affinité pour un site spécifique (récepteur hormonal) du système membranaire GABA-A. Découvert au niveau du CNS, il est aujourd’hui établi que le système GABA-A est très ubiquitaire. Notamment, on le retrouve au niveau du muscle lisse (utérus et paroi vasculaire). L’activation du système GABA-A élève le potentiel de repos par activation de la pompe au Cl-. Il en résulte une diminution de l’excitabilité membranaire. Le système GABA-A est également le point d’impact des benzodiazepines tant au niveau du CNS que des muscles lisses. La similitude des mécanismes d’action de la P (et ses métabolites) et des benzodiazepines explique que globalement l’action de la P soit à la fois « tranquilisatrice » au niveau du CNS et « myorelaxante » au niveau des muscles lisses.

Les interactions entre progestatifs de synthèse (utilisés dans le THS) et P cérébrale sont encore très énigmatiques. Dans cette apparente confusion, quelques points se dessinent cependant. Les actions de la P sur le CNS, directe et par l’intermédiaire de l’alloprégnanolone, sont essentiellement non-génomiques, c. à. d., médiées directement au niveau de la membrane cellulaire et non par l’intermédiaire d’une liaison au PR et activation du génome (4). Les effets non-génomiques des progestatifs de synthèse sont pratiquement inconnus. Il est donc possible que ces molécules interfèrent et/ou déplacent la P et/ou l’allopregnanolone de ses sites d’action cérébraux. Ces interactions au niveau du CNS entre progestatifs de synthèse et P sont à même d’expliquer beaucoup d’effets secondaires « neuro-psychologiques » évoqués par certaines patientes et responsables d’abandons thérapeutiques prématurés. Il est important de connaître ces interactions et d’être à l’affût de leur symptômes car d’elles-mêmes, les patientes ne les rattachent pas toujours à un problème hormonal. Le « THS physiologique » administrant de l’E2 et de la P par voie non-orale évite ces effets secondaires (10).

4.6 Le choix entre le « THS simple » et le « THS physiologique ».

A voir le nombre de préparations de THS disponibles, l’étendue du choix offert aux femmes semble infini. En fait, cette abondance de produits cache mal une certaine confusion entretenue par un marketing débridé de l’industrie pharmaceutique ou il est difficile de reconnaître les vrais différences entre produits des simples variations d’emballage et de conditionnement. Trop souvent, les femmes qui se plaignent d’effets secondaires sont « baladées » d’un THS à l’autre sans logique apparente (ni d’ailleurs, de disparition des effets secondaires). Comment s’y retrouver parmi cette multitude de produits ou certains diffèrent que par la seule couleur de l’emballage et d’autre par la nature des molécules ? En fait, il est possible de s’orienter dans la multitude de THS disponibles par rapport à 2 pôles distincts avec d’un coté, la simplicité d’un coté et de l’autre, le caractère « naturel » ou physiologique.

A une extrémité donc, on trouve les traitements dont la simplicité est maximum. Ici, les 2 molécules (E2 et progestatifs) sont regroupés dans un seul comprimé. La présentation en emballage de type « pilule » est conditionnée pour procurer un traitement cyclique (avec règles) ou combiné-constant (sans règles). L’avantage de ces traitements est leur simplicité et leur inconvénient, l’usage de la voie orale et de molécules de synthèse. Ils sont donc « 100% simples, mais pas 100% naturels ». Ces traitements seront préférés chez les gens à faible risque et peu enclins à avoir des effets secondaires. Parmi les différentes THS oraux combinés (cycliques ou constants) on préférera ceux contenant un progestatif moins enclin à déclencher des effets secondaires (nor-pregnanes) en évitant plutôt l’usage de produits contenant du MPA. Ce produit n’était plus utilisé en France avant sa réintroduction à grande force de marketing dans des préparations de THS combiné.

A l’autre extrémité de la palette des choix, il existe les THS « naturels » ou « physiologiques » qui procurent à la femme ménopausée le même environnement hormonal qui prévalait avant la ménopause. Cette option consiste à administrer les hormones normalement produites par l’ovaire, l’E2 et la P, par voie non-orale. Cette solution est « 100% naturelle, mais pas 100% simple ». L’E2 est administré de manière continue par pataches ou gel ou éventuellement aujourd’hui, par voie trans-nasale (11,24). La P doit être administrée par voie vaginale. La dose de 100mg de P micronisée par jour par voie vaginale administrée le soir, une fois couchée. La P est prise soit 10 jour par mois pour l’option cyclique, soit 2 fois par semaine pour en cas de THS combiné-constant (10). Ces traitements physiologiques sont très bien supportés en raison de leur absence d’effets secondaires. Ils sont recommandés chez les patientes à risque.

4.7 Les nouvelles molécules : les SERMs et les autres.

Récemment, de nouvelles molécules ont été conçues pour sélectivement avoir des effets estrogéniques sur certains tissus et, pas ou moins sur d’autres. Pratiquement, ces molécules combinent des effets agonistes et antagonistes de l’E2. Le tamoxifene (Nolvadex) a été la première de ces molécules à devenir disponible cliniquement. Ses effets indiquent que l’action estrogénique prédomine au niveau osseux (protection contre l’ostéoporose), utérin (prolifération endométriale et risque d’hyperplasie/cancer) et hépatique (risque de thrombose). Au contraire, les effets antagonistes son prépondérants au niveau du sein (baisse du risque de cancer) et du cerveau (bouffées de chaleur). Une nouvelle molécule, le raloxifène (Evista) a un profil d’action semblable sauf au niveau de l’endomètre ou l’effet antagoniste prédomine (atrophie) évitant ainsi le risque de cancer inhérent au tamoxifene.

Dans la même famille de produits notons la tibolone (Livial) qui combine des effets estrogéniques, progestéroniques et androgéniques. Les effets cardio-vasculaires de ces nouvelles molécules n’étant que trop partiellement connus, la prudence s’impose chez les femmes à risque.

4.8 Phyto-estrogènes : vous avez dit « naturel » ?

Certaines plantes et notamment le soja, contiennent des molécules aux effet estrogéniques. Pris par voie orale, la plus grande partie des effets sont neutralisés au niveau hépatique mais, la fraction restante en aval du foie explique une certaine efficacité sur les symptômes de ménopause. Il ne s’agit pourtant pas de substitution (pas de protection osseuse) mais de « mini-doses estrogéniques » (quantité exacte inconnue) pour une approche purement symptomatique.

Actuellement, un envoûtement immodéré pour le « naturel » a fait de ce terme la proie de beaucoup de convoitises commerciales. Etymologiquement bien sur, naturel signifie qui appartient à, ou vient de la nature. En ce sens, tous ce qui vient des les plantes est naturel, y compris des poisons comme la strychnine. Pour les hormones (ovariennes notamment) cette définition du naturel n’a aucune cohérence car la référence à la nature a une autre signification. Ici « naturel » indique un conformité à la seule référence existante, la production ovarienne d’hormones pendant la vie reproductrice. Comme indiqué plus haut, le seul THS « naturel » est l’approche physiologique qui replace le corps dans l’environnement hormonal prévalant quand les ovaires fonctionnent. A lire les pamphlets accompagnant la vente de toutes sortes de produits et plantes qui vont du soja au racines de yam (phytoestrogènes), on voit à quel point le mot naturel a pu être dévié du seul sens raisonnable qu’il puisse avoir en matière d’hormones.

4.9 Les traitements non-hormonaux de la ménopause.

Quand les hormones ne sont pas indiquées ou pas souhaitées, des options symptomatiques sont à envisager notamment, pour traiter les bouffées de chaleur. Parmi les plus utilisés, notons de faibles doses de phénobarbital (luminal) ou les b bloquants (Indéral).

5 Effets bénéfiques du THS

5.1 Effets sur le bien être

La recherche des effets du THS sur le bien-être est une des raisons principales à l’initiation d’une hormonothérapie. Il convient donc de vérifier l’amélioration du bien-être pour s’assurer que l’indication du THS demeure fondée. Après l’initiation d’un THS, nous recommandons de revoir les patientes 2 mois et demi plus tard pour faire cette évaluation. Chez les femmes qui prennent un THS depuis longtemps (et notamment quand il a été instauré avant l’établissement complet de la ménopause), nous recommandons parfois de procéder à un arrêt ou « fenêtre thérapeutique ». Ceci a pour but de vérifier la résurgence des symptômes de ménopause et donc, de l’indication au traitement. En tous cas, il est important que la femme puisse savoir pourquoi elle prend (ou ne prend pas) un THS.

5.2 Effets imperceptibles (os, cœur, vaisseaux, etc. )

Les effets des estrogènes sur l’os sont imperceptibles. Ce n’est qu’après une perte importante que la masse osseuse se trouve fragilisée et le risque de fracture accru. Par contre, la patiente ne se rendra compte de rien avant que la perte osseuse ne devienne massive. De même, les effets bénéfiques du THS sur la masse osseuse ne peuvent pas être mesurés subjectivement. Puisqu’ils sont assymptomatiques, les effets osseux de la ménopause et du THS ne peuvent être évalués que par la mesure de la masse osseuse (minéralométrie).

Il existent de nombreux paramètres qui reflètent les effets des estrogènes sur les vaisseaux tel que notamment, la mesure de leur action vasodilatatrice par échographie-Doppler. Il n’existe cependant pas de relation établie entre l’action des estrogènes sur ces paramètres (« surrogate markers » des anglo-saxons) et une baisse du risque cardio-vasculaire.

6 THS et risque clinique

6.1 Risque cardio-vasculaire

Il y a quelques années encore, enthousiasmé par les effets directs des estrogènes sur les vaisseaux, l’opinion médicale a trop rapidement cru (ou rêvé) que tous les THS (y compris, les formes orales utilisant des hormones de synthèse) auraient des effets bénéfiques sur le système cardio-vasculaire. Les résultats des premières études prospectives nous ont brutalement ramené à plus de réalisme. La première de ces publications, l’étude « HERS » a comparé un THS associant CEE 0.625 mg/jour et MPA 2.5 mg/jour à un placebo (18). Cette étude prospective a été conduite chez des femmes ayant déjà eu un accident cardio-vasculaire ischémique, étant donc à risque accru de récidive (prévention secondaire). Contre toutes attentes, les évaluations à 4 ans ont montré que le THS ne protège pas contre le risque de récidive d’infarctus (18). Pire encore, l’incidence d’infarctus a même été plus importante pendant la 1re année de traitement dans le groupe recevant un THS que chez les témoins recevant un placebo (18). Il en a été de même pour les thromboses pendant les 4 ans de l’étude. Cette observation a été suivie par les rapports d’autres études de prospective de prévention secondaire aux résultats convergeants (26). Ces observations ont amené la Société Américaine du Cardiologie (« American Heart Society ») a proférer une mise en garde solennelle (27). Selon l’American Heart, le THS ne doit pas être prescrit pour le seul objectif de réduire le risque cardio-vasculaire. Malheureusement à notre sens, ce commentaire de mise en garde n’a pas été nuancé en fonction des hormones (« naturelles » ou de synthèse) et de la route utilisée (orale avec surcharge hépatique ou non-orale et physiologique). D’une part, les estrogènes oraux risquent d’augmenter la coagulabilité vasculaire en raison des effets de la surcharge hépatique sur la production des facteurs de la coagulation. D’autre part, un faisceau d’arguments indique que P et MPA ont des effets différents sur le système cardio-vasculaire. Dans plusieurs models animaux (1, 2) et humains (25), il a été démontré que contrairement à MPA, la P n’annihile pas les effets bénéfiques de l’E2 sur les vaisseaux (Fig. 2).

En cas de risque cardio-vasculaire, les THS oraux doivent donc être abordés avec prudence. Les THS physiologique peuvent par contre être abordés avec plus de sérénité car ils jouissent de l’innocuité inhérente à leur conception consistant à mimer l’environnement hormonal naturel d’une femme (10).

6.2 Risque de cancer du sein

De tous les risques liés (ou non) à la ménopause et au THS, celui du cancer du sein est le plus important. Il existe un faisceau d’arguments indiquant que le risque de développer un cancer du sein est légèrement plus élevé chez une femme exposée aux hormones sexuelles sans différence apparente entre hormones endogènes et exogènes (8). Si elle est vérifiée, cette augmentation du risque de cancer est modérée (au maximum +30%) et n’est pas associée à une augmentation parallèle de la mortalité. En apparence donc, les hormones sexuelles affectent l’apparition de cancers peu agressifs. Notons aussi qu’il ne s’agit pas d’un risque pervers du traitement (lié à un déséquilibre comme pour le traitement par E2 seul induisant un risque de cancer de l’utérus) mais bien d’un effet des hormones sexuelles (16). En effet, si la durée totale pendant laquelle une femme est exposée aux hormones sexuelles n’est pas modifiée (de 13 à 50 ans par exemple), un traitement hormonal même « fort » (la pilule contraceptive, par exemple) n’a pas d’impact sur le risque de cancer du sein. Seule, une modification de la durée totale d’exposition aux hormones par l’association d’une puberté précoce et d’une ménopause tardive ou la prise de THS au delà de 50 ans influe légèrement sur le risque de cancer (8). Enfin, il faut mettre le risque lié aux hormones en perspective en rappelant que les effets du traitement hormonal (max. +30%) sont infimes au regard de ceux exercés par l’alimentation occidentale riche en graisses animales (+1000%).

7 La substitution androgénique

Par unité de poids, les ovaires produisent plus de testostérone (T) (0.7mg/jour) que d’E2 (max. 0.5mg/jour) bien que cette production ne soit que le dixième de celle des testicules (70mg/jour). La production de T reste presque inchangée (-30%) pendant 7 à 8 ans après la survenue de la ménopause grâce à la stimulation exercée par les taux élevés de gonadotrophines (LH). Par son action de feed-back sur les gonadotrophines, L’instauration d’un THS induit une diminution de près de 50% des taux circulants de T (20), ce qui peut déclencher des symptômes (baisse de libido).

Chez la femme, la T stimule la libido. Le manque de T sera d’autant plus symptomatique qu’il est profond ou d’instauration brutale comme notamment après une castration chirurgicale.

Aujourd’hui, il n’existe pas de système thérapeutique conçu spécialement pour la substitution de la T chez la femme. Le clinicien qui souhaite néanmoins instaurer une substitution de T a trois options possibles :

Utiliser une préparation magistrale de crème de T-propionate (2%) administrée par voie vaginale 2 à 3 fois par semaine. Ce traitement normalise les taux plasmatiques de T sans risque de surdosage.
NB : La préparation magistrale n’a pas de date de péremption.

Administrer 25 à 50mg de DHEA qui joue le rôle de pré-hormone pour la T. Ce traitement induit une élévation des taux circulants de T telle que chez des femmes castrées les taux de T se trouvent normalisés (20).

Comme il n’y a pas de système transdermique pour administrer la T à doses « féminines » (certains sont en développement), des investigateurs ont utilisé des patchs de T pour homme en recommandant que les femmes les utilisent pendant 1 à 2 h par jour (au lieu de 24 chez l’homme). Ainsi la dose reçue par jour est bien conforme à la production ovarienne normale de la femme (10% de la production masculine).

8 Ménopause précoce

8.1 Diagnostic différentiel des cause possibles

Ménopause précoce vraie

On parle de défaillance ovarienne précoce quand l’arrêt de la fonction ovarienne survient avant l’âge de 40 ans. En cas de ménopause précoce, le même phénomène qui est normalement rencontré à 50 ans survient avant l’âge normal. C’est un peu comme si l’horloge interne sur la quelle est fixé l’aboutissement de la perte ovocytaire (c. a. d., l’âge de la ménopause) était génétiquement mal réglée. La travaux récents sur le syndrome de Turner et ses variantes indiquent que les informations controlant l’âge de la ménopause sont contrôlées par le (2e) chromosome X. Quelque soit l’âge de survenue, la ménopause précoce s’accompagne d’un « épuisement » des follicules et d’une diminution du volume ovarien (évaluable par échographie) comme cela est observé à la ménopause normale. Le profil hormonal est celui d’une insuffisance ovarienne avec E2 bas et FSH élevée. Une élévation partielle de la FSH (j 2-4) chez une jeune femme dont les cycles sont encore réguliers indique l’imminence de la défaillance ovarienne et est de très mauvais augure sur la possibilité de concevoir.

Ovaires insensibles

Il s’agit d’une variante ou la défaillance résulte d’un manque de réponse des ovaires à la stimulation hypophysaire sans qu’il y ait de vieillissement de l’ovaire lui-même. Au lieu d’un vieillissement prématuré, les ovaires sont rendus insensibles par le masquage des récepteurs au gonadotrophines (et/ou facteurs de croissance) par des anticorps, dans le cadre d’une maladie auto-immune. Il peut s’agir d’une atteinte isolée de l’ovaire ou d’une atteinte multi-glandulaire (thyroïde, diabète, surrénales, facteur intrinsèque et anémie pernicieuse) comme par exemple dans syndrome de Schmidt.

Le signe qui doit faire penser au diagnostic d’ovaires insensibles est un examen échographique montrant la persistance de petits follicules ovariens en dépit de taux hormonaux « de ménopause ». Il n’y a par contre plus d’indications aujourd’hui à pratiquer des biopsies ovariennes pour éclaircir la cause d’une « ménopause précoce ». La suspicion échographique d’ovaires insensibles justifie un bilan « anticorps » de type maladie auto-immune. La notion de taux de FSH anormalement fluctuants (passant rapidement de 100 à une valeur normale) et/ou des alternances entre périodes de ménopause (bouffées de chaleur) et retour à une activité cyclique sont des indices en faveur du diagnostic d’ovaires insensibles. A l’opposé, une montée progressive des taux de FSH avec des valeurs modérément élevées face à une insuffisance ovarienne précoce débutante rend le diagnostic d’ovaires insensibles très improbable.

En cas d’ovaires insensibles, il est possible de tenter une induction de l’ovulation après une « re-sensibilasation » des récepteurs ovariens par un traitement par E2 et P (régime de substitution physiologique). Cette approche thérapeutique est basée sur la régulation à la baisse des récepteurs à la FSH en cas d’élévation prolongée de la FSH (adaptation). Une substitution physiologique E2-P réduit les taux de FSH et « re-sensibilise » donc les quelques récepteurs non masqués par des anticorps. Il est important de réaliser qu’à la différence de la ménopause précoce, il n’y a pas de vieillissement accéléré des ovocytes en cas d’ovaires insensibles, même si le nombre recrutable est très diminué. Ainsi en cas d’ovaires insensibles, une stimulation avec des doses massives d’hMG/FSH qui parvient à induire l’ovulation d’un seul follicule peut néanmoins être couronnée de succès car l’ovocyte obtenu a toutes les chance d’être un « bon ovocyte ». Dans la ménopause précoce vraie, la poursuite de stimulations « héroïques » avec des doses massives de gonadotrophines et une réponse ovarienne marginale est par contre injustifiée car les résultats sont illusoires. Les traitements immuno-suppresseurs ont été préconisé par certains avec des résultats variables.

Effets des toxiques environnementaux et autres

Parmi les toxiques environnementaux, le tabac est celui qui a les effets les plus importants sur l’âge de la ménopause. En moyenne, une fumeuse atteint la ménopause 3 à 5 ans avant une non-fumeuse. Bien sur chez certaines femmes sensibles, cet effet toxique peut être plus important.

Les autres toxiques susceptibles d’influencer l’âge de la ménopause sont notamment les agents utilisés en chimiothérapie. Après une chimiothérapie pour Hodgkin par exemple, les chances de récupération sont inversement proportionnelles à l’âge ou la chimiothérapie a été reçue. La récupération peut se faire longtemps après la ménopause mais après, la survenue de la ménopause définitive peut être prématurée.

Multi chirurgie et endométriose

Des interventions chirurgicales multiples peuvent aboutir à une ménopause précoce si le nombre d’ovocytes restants tombe sous un nombre critique en dessous duquel l’atrésie folliculaire s’accélère. Conscient de ce risque, il convient donc de savoir surseoir à une intervention chirurgicale pour kystes ovariens récidivants si il existe une crainte fondée (en raison des antécédents chirurgicaux notamment) que le nombre d’ovocytes restants a déjà dangereusement chuté.

Dysgynésie gonadique

L’absence du 2e chromosome X entraîne une atrésie hyper-précoce des follicules ovariens aboutissant à un épuisement ovocytaire qui est complet même avant l’âge de la puberté. La manifestation clinique habituelle est donc celle d’une aménorrhée primaire compliquant un retard pubertaire. Dans certains cas cependant, l’atrésie folliculaire n’est pas aussi rapide et un reliquat de follicules existe encore au moment de la puberté qui a donc lieu à l’âge normal. Dans des formes encore plus « légères » liées notamment à des états de mosaïque X-/XX, l’atrésie folliculaire peut être plus tardive et ne se manifester qu’au cours de la 3e décennie.

Des variantes de dysgynésie gonadique associent un chromosome Y (dépourvu du facteur déterminant le sexe masculin) on parle alors de syndrome de Swyer. Comme dans toutes les anomalies gonadiques avec chromosome Y, il y a un risque très important de développer un gonadoblastome qui a lui-même un risque élevé de transformation maligne en séminome. Par conséquent, tout diagnostic de dysgynésie gonadique (avec aménorrhée I ou II), posé avant 30 ans commande de vérifier le caryotype, car une ovariectomie est obligatoire si un chromosome Y est présent.

8.2 Fécondation in vitro-don d’ovocytes (FIV-DO)

La seule possibilité de procréer en cas de ménopause précoce (hormis les cas rares d’ovaires insensibles) est par le don d’ovocytes. La FIV-DO existe depuis 1984-5. Au début, l’entreprise semblait plus qu’héroïque en raison de sa complexité apparante. Rapidement cependant, il est apparu aisé de contrôler la réceptivité endométriale avec le seul usage d’hormones exogènes et les résultats de la FIV-DO sont vite apparus meilleurs que ceux des programmes de FIV conventionnelle des mêmes institutions.

Bilan avant la FIV-DO

Globalement, ce bilan a pour but de s’assurer que la receveuse éventuelle de la FIV-DO n’a pas de risque accru en cas de grossesse. Une réflexion à ce sujet se justifie car la FIV-DO a le pouvoir de faire « sauter » des barrages placés par la nature à la survenue d’une grossesse.

Risques de la grossesse liés à l’âge.
Le premier des barrages que la FIV-DO peut faire sauter est bien évidement l’âge. Il n’est pas recommandé de faciliter la survenue d’une grossesse au delà de la période normale de procréation qui prend en tous cas fin à 50 ans. Pour les femmes envisageant une grossesse par don d’ovocytes au-delà de 40 ans il est important de s’assurer qu’il n’y a pas de pathologie cardio-vasculaire sous-jacente susceptible de se décompenser en cas de grossesse. Souvent un bilan cardiaque avec ECG d’effort est indiqué (comme pour les sports très astreignants). Une fois les pathologies cardio-vasculaires (ischémie coronarienne, HTA, troubles familiaux de la crase, etc.) et métaboliques (diabète etc.) exclues, les risques liés à la grossesse n’augmentent que peu avec l’âge chez une femme en bonne santé.

Risques particuliers : risque de malformation vasculaire en cas de Turner.
Certains risques liés à la cause de la ménopause précoce (par exemple : risque de récidive du cancer qui a justifié la chimiothérapie responsable de la défaillance ovarienne) sont trop particuliers pour être envisagés ici. Certaines craintes qui existaient aux premiers jours de la FIV-DO tel que notamment celle d’induire une grossesse dans un utérus hypotrophique comme en cas de Turner n’ont pas été vérifiées par l’expérience clinique. Aussi ces préoccupations ne sont plus de mise aujourd’hui. En effet, même des grossesse triples se sont développées sans problèmes particuliers apparents chez des femmes atteintes de syndrome de Turner (et équivalent) dont l’utérus était très hypotrophe.

A l’opposé, des précautions ignorées au début sont devenues aujourd’hui des impératifs. Chez les « Turner » toujours, le dépistage systématique d’une éventuelle malformation de l’arc aortique (ou autre) n’était pas systématiquement conduit aux premiers jours de la FIV-DO. Aujourd’hui ce dépistage est impératif car ces malformations artérielles ont eu des conséquences catastrophiques en cas de grossesse chez des Turners (morts maternelles). Dans notre institution, le dépistage systématique avant FIV-DO chez une femme souffrant de dysgynésie gonadique comprend notamment un ECG d’effort et une scintigraphie aortique. Par extension, nous effectuons le même dépistage chez des femmes souffrant de ménopause très précoce même si le caryotype est normal car la ménopause précoce et les malformations aortiques peuvent découler d’une délétion sur le chromosome X qui n’est pas forcément décelable sur le caryotype.

La substitution physiologique pour la FIV-DO

Les impératifs de la FIV-DO ont été à l’origine de la substitution hormonale physiologique. En effet, pour la FIV-DO il fallait préparer l’endomètre et le rendre réceptif avec le seul usage d’hormones exogènes. Pour cela, il n’était pas question d’utiliser des progestatifs de synthèse dont les effets endométriaux sont notoirement différents de ceux rencontrés dans le cycle menstruel. De plus, ils font courir un risque tératogène, tout au moins théorique. Pour les cycles substitutifs destinés à la FIV-DO, seule la P pouvait donc être utilisée. L’inefficacité des voies orales et transdermiques a laissé le choix entre des injections intramusculaires quotidiennes et la voie vaginale qui aujourd’hui sont toutes deux reconnues être d’une efficacité comparable.

La FIV-DO nous a appris la grande tolérance des cycles de substitutions physiologiques destinés au don d’ovocytes pour autant que quelques impératifs simples soient respectés. Pour une réceptivité optimale, il faut d’une part une préparation estrogénique suffisante. Celle-ci doit utiliser une administration non-orale (vaginale par ex) en cas de métabolisme hépatique accéléré comme notamment, chez les fumeuses ou en cas de prise de psychotropes. D’autre part, il faut synchroniser le développement embryonnaire et l’avance dans la séquence des transformations sécrétoires de l’endomètre de manière à respecter la « fenêtre de transfert ».

Sources d’ovocytes

Les ovocytes peuvent provenir d’une source connue (don direct) ou anonyme. Dans le don direct, la donneuse est choisie par la patiente parmi sa famille ou ses amies. Ici, c‘est la receveuse (et non le programme de FIV) qui est responsable du choix de la donneuse. Le don anonyme peut avoir plusieurs sources d’ovocytes. Une solution développée à Clamart a consisté à effectuer un don croisé ou « don personnalisé » par lequel la receveuse procure une donneuse (choisie parmi ses connaissances), mais celle ci ne donnera pas à son amie. Au contraire les ovocytes de cette femme seront attribués anonymement à une receveuse du centre. En l‘échange de ce don, la receveuse se verra attribuer des ovocytes issus d‘une autre donneuse (dont elle partage le phénotype) qui restera toujours anonyme pour elle.

Une loi française récente oblige d‘avoir recours à la congélation systématique afin de « quarantainer » les embryons obtenus jusqu‘à ce qu’une nouvelle sérologie soit répétée chez la donneuse quelques mois plus tard. Ce 2e examen permettra de confirmer que la donneuse n‘était pas dans la phase d‘incubation du SIDA au moment du don. Beaucoup en France considèrent cette précaution bien trop excessive et inappropriée aux circonstances de la FIV-DO. En interdisant le don « frais » et en rendant la congélation obligatoire on impose de fait une chute des taux de grossesse de près de 50% qui hypothèque injustement les résultats de cet acte altruiste qu‘est le don d‘ovocytes. Ceci est d‘autant plus choquant que le risque de transmission du SIDA par la FIV-DO n’est même pas prouvé. Emprise d’un excès de perfectionnisme, ce diktat administratif détruit les succès de la FIV-DO en voulant prévenir un risque très virtuel. En porte-à-faux avec la réalité clinique, cette obligation administrative évoque une dérision de l’acte médical ou « le patient meurt guéri ».

Limites de la nature et de l’éthique

Certains pays (essentiellement en Europe continentale) ont adopté des lois plus ou moins restrictives qui s’érigent en guide et indiquent avec plus ou moins de précision ce qui est permis ou interdit en matière de PMA. Ailleurs dans le monde, le principe général en médecine selon lequel les médecins choisissent les mesures thérapeutiques les plus appropriées à offrir à leur patients s’applique sans faire « d’exception reproductrice ». Selon ce principe, le praticien à l’obligation de pratiquer une bonne médecine (en PMA comme dans les autres branches de la médecine). Ainsi en PMA comme ailleurs, le médecin doit respecter les « règles de l’art » et être à même de devoir en répondre devant ses pairs et/ou la justice. On sent dans l’ampleur des différences entre les règles éthiques de chaque pays l’expression de très fortes emprises culturelles sur la médecine de la reproduction en Europe continentale.

En France, la FIV-DO est très réglementée. Le don d’ovocytes directe, même ente sœurs, est interdit. Seule est autorisée la FIV-DO anonyme ou la donneuse n’est pas officiellement rétribuée financièrement. Dans ces conditions, l’échange d’ovocytes ou « don personnalisé » qui a été développé à Clamart (Frydman et al. ) est la seule solution possible.

Dans certains pays comme notamment aux Etats Unis, les programmes de FIV fournissent des donneuses qu’ils recrutent parmi des volontaires qui sont dédommagées. Tous les informations sont disponibles et transmises au couple intéressé. Notamment, le couple peut savoir exactement le mode de sélection des donneuses et la rétribution reçue par celles-ci.

En Belgique, le libre accès à la médecine ne subit pas d’entraves particulières en cas de PMA. L’obligation de la bonne pratique de la médecine selon « les règles de l’art » prévaut donc en PMA comme ailleurs. Pratiquement, le don direct est donc possible. Plusieurs autres pays d’Europe (Italie, Espagne, etc.) bénéficient aussi d’une approche libérale sans trop d’entraves réglementaires et/ou législatives. Certains programmes de FIV en Italie, en Espagne et en Grande Bretagne proposent aussi des donneuses anonymes. Malheureusement, le mode de recrutement et de rémunération des donneuses n’est peut-être pas toujours aussi transparent qu’aux Etats Unis.

Enfin, l’Allemagne et les pays situés dans son giron, l’Autriche, la Suisse et la Suède, ont purement et simplement interdit le don d’ovocyte. En Suisse par exemple, le don d’ovocyte est interdit alors que le don de sperme est autorisé. Faire 2 poids et 2 mesures pour l’homme et la femme semble contredire le principe d’égalité entre les sexes pourtant solidement ancré à celui des droits de l’homme. On comprend mal comment un pays occidental peut arbitrairement interdire l’accès à la médecine aux femmes souffrant de ménopause précoce.

Le médecin éprouvera sans doute une certaine perplexité devant des lois et des mesures administratives parfois discriminatoires qui cachent mal les passions véhémentes et contradictoires de ceux qui les ont instiguées. En tout état de cause, le devoir supérieur du médecin est d’informer globalement ses patients sur les possibilités offerte pas la médecine pour les pathologies dont ils souffrent. Les restrictions imposées par les lois concernent uniquement la pratique médicale et non l’information que le médecin se doit toujours de fournir objective, totale et non-biaisée. La ménopause précoce et son traitement ne doivent pas être une exception à ce devoir d’information. Dans certains cas, des couples choisiront de se faire traiter à l’étranger.

9 Conclusion

La ménopause résulte d’une défaillance génétiquement programmée de la fonction ovarienne. L’arrêt final de l’activité ovarienne est précédé par une diminution de la fécondité. Habituellement, la ménopause survient vers l’âge de 50 ans. Les défaillances endocrinienne qui en résultent sont symptomatiques (bien être) ou imperceptibles (os). La substitution hormonale (THS) peut se faire de manière orale (simple) ou en administrant les mêmes hormones produites par l’ovaire non-oralement. En cas de défaillance précoce de la fonction ovarienne, il existe aujourd’hui la possibilité de la FIV-DO

10 Références

Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritnik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB. Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis 1990 ;10:1051-7.

Adams MR, Register TC, Golden DL, Wagner JD, Williams JK. Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. of concern however because they may antagonize beneficial effects of E2 on the cardiovascular system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ;17:217-21.

Adashi EY. Intraovarian peptides. Stimulators and inhibitors of follicular growth and differentiation. Endocrinol Metab Clin North Am. 1992 ;21:1-17.

Baulieu EE, Robel P. Neurosteroids : a new brain function ? J Steroid Biochem Mol Biol. 1990 ;37:395-403.

Bourgain C, Devroey P, Van Waesberghe L, Smitz J, Van Steirteghem AC. Effects of natural progesterone on the morphology of the endometrium in patients with primary ovarian failure. Hum Reprod. 1990 ;5:537-43.

Cicinelli E, Cignarelli M, Sabatelli S, Romano F, Schonauer S, Padovano R, et al. Plasma concentrations of progesterone are higher in the uterine artery than in radial artery after vaginal administration of micronized progesterone in an oil-based solution to postmenopausal women. Fertil Steril 1998 ;69:471-73.

Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, Matteo GM, Schonauer LM, Galantino P. Direct transport of progesterone from vagina to uterus. Obstet Gynecol 2000 ;95:403-6.

Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2001 ;344:276-85.

de Ziegler D, Bergeron C, Cornel C, Medalie DA, Massai MR, Milgrom E, Frydman R, Bouchard P. Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins.J Clin Endocrinol Metab. 1992 Feb ;74(2):322-31.

de Ziegler D, Ferriani R, Moraes LA, Bulletti C. Vaginal progesterone in menopause : Crinone 4% in cyclical and constant combined regimens Hum Reprod 2000 ; 15:149-58.

de Ziegler D. Hormonal control of endometrial receptivity. Hum Reprod 1995 ;10:4-7.

Fanchin R, de Ziegler D, Bergeron C, Righini C, Torrisi C, Frydman R. Transvaginal administration of progesterone. Obstet Gynecol 1997 ;90:396-401.

Fraser IS, Hickey M. Endometrial vascular changes and bleeding disturbances with long-acting progestins. Steroids 2000 ;65:665-70.

Gompel A, Bergeron C, Jondet M, Dhont M, Van der Mooren MJ, Toth KS, Panay N, Von Holst T. Endometrial safety and tolerability of AERODIOL(R) (intranasal estradiol) for 1 year. Maturitas. 2000 ;36:209-15.

Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates : facts and hypotheses. Endocr Rev. 1996 ;17:121-55.

Hankinson SE, Willett WC, Manson JE, Colditz GA, Hunter DJ, Spiegelman D, Barbieri RL, Speizer FE. Plasma sex steroid hormone levels and risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 1889 ;90:1292-9.

Hourvitz A, Widger AE, Filho FL, Chang RJ, Adashi EY, Erickson GF. Pregnancy-associated plasma protein-A gene expression in human ovaries is restricted to healthy follicles and corpora lutea. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Dec ;85(12):4916-20.

Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998 ;280:605-13.

Jung-Testas I, Schumacher M, Robel P, Baulieu EE. The neurosteroid progesterone increases the expression of myelin proteins (MBP and CNPase) in rat oligodendrocytes in primary culture. Cell Mol Neurobiol. 1996 ;16:439-43.

Legrain S, Massien C, Lahlou N, et al. Dehydroepiandrosterone replacement administration : pharmacokinetics and pharmacodynamic studies in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab 2000 ;85:3208-17.

Levine H, Watson N. Comparison of the pharmacokinetics of Crinone 8% administered vaginally versus Prometrium administered orally in postmenopausal women. Fertil Steril 2000 ;73:516-21.

Nahoul K, Dehennin L, Scholler R. Radioimmunoassay of plasma progesterone after oral administration of micronized progesterone. J Steroid Biochem 1987 ;26:241-9.

Palter SF, Tavares AB, Hourvitz A, Veldhuis JD, Adashi EY. Are estrogens of import to primate/human ovarian folliculogenesis ? Endocr Rev. 2001 Jun ;22(3):389-424. Review.

Panay N, Toth K, Pelissier C, Studd J. Dose-ranging studies of a novel intranasal estrogen replacement therapy. Maturitas. 2001 ;38:S15-22

Rosano GM, Sarais C, Zoncu S, Mercuro G. The relative effects of progesterone and progestins in hormone replacement therapy. Hum Reprod 2000 ;15 : 60-73.

Simon JA, Hsia J, Cauley JA, Richards C, Harris F, Fong J, Barrett-Connor E, Hulley SB. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke : The Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS). Circulation. 2001 ;103:638-42.

Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, et al. AHA/ACC Guidelines for Preventing Heart Attack and Death in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease : 2001 update. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2001 ;38:1581-3.

Studd J, Pornel B, Marton I, Bringer J, Varin C, Tsouderos Y, Christiansen C. Efficacy and acceptability of intranasal 17 beta-oestradiol for menopausal symptoms : randomised dose-response study. Aerodiol Study Group. Lancet. 1999 ;353:1574-8.

Tavaniotou A, Smitz J, Bourgain C, Devroey P. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments. Hum Reprod Update. 2000 ;6:139-48.

Warren MP, Biller BM, Shangold MM. A new clinical option for hormone replacement therapy in women with secondary amenorrhea : effects of cyclic administration of progesterone from the sustained-release vaginal gel Crinone (4% and 8%) on endometrial morphologic features and withdrawal bleeding. Am J Obstet Gynecol 1999 ;180:42-8.

Tableau 1

Substitution estrogénique : Concept de la dose minimum protectrice sur l’os.
Pour chaque groupe de préparation estrogénique disponible il a été déterminé la dose minimum protectrice sur l’os. Cette dose minimum protectrice est en principe la dose à laquelle le traitement est commencé.

Type d’estrogène
Dose minimum protectrice (os)
Type(s) de préparation(s) et commentaires

Estrogènes conjugués équins (CEE)
0.625 mg/jour
(contient pour 60% de l’E1-sulfate et pour le reste des estrogènes équins - equiline, quiniline, etc)
* Aux USA : Premarin. Cette n’est presque plus vendue en France
* Présent dans préparations combinées (Divina, Premella, etc)

E2 micronisé
1-2 mg/jour
Provames
Estrofem, etc.

E2-valerate (E2-V)
1-2 mg/jour
Progynova

E2 transdermique
0.05 mg/jour
Estraderm
Systen, etc.

E2 percutané
1-2 g de gel ( 0.05g E2)
Oestrogel
Estreva, etc

E2 trans-nasal
2 inhalations/jour
Aerodiol

Légendes

Fig. 1

Effets de l’E2 sur la réponse aux progestatifs.
La dose d’E2 reçue influence la réponse de l’endomètre aux progestatifs. Après exposition à une dose d’estrogène plus importante (CEE 1.25mg/jour), la réponse endométriale (paramètres morphologiques des glandes) à 5mg de MPA devient aussi importante que celle observée avec 10mg de MPA après une dose d’estrogène moindre (CEE 0.625mgéjour). (d’après Gibbons et coll.)

Fig.2

Différence des effets cardio-vasculaires de la P et du MPA.
L’administration d’E2 transdermique à des femmes atteinte de coronaropathie ischémique symptomatique se traduit par une amélioration fonctionnelle avec allongement du temps d’effort possible avant l’apparition d’un sous-dénivellement ST. L’adjonction de MPA (10mg/jour, x 10 jours) abolit complètement ces effets bénéfiques. Au contraire, l’administration de P vaginale à ces mêmes patientes non seulement n’altère pas les acquis du traitement estrogénique mais amplifie encore la durée de l’effort avant la survenue d’un sous-dénivellement ST par rapport aux résultats obtenus avec l’E2 seul.

Type d’estrogène
Dose minimum protectrice (os)
Type(s) de préparation(s) et commentaires

Estrogènes conjugués équins (CEE)
0.625 mg/jour
(contient pour 60% de l’E1-sulfate et pour le reste des estrogènes équins - equiline, quiniline, etc)
* Aux USA : Premarin. Cette n’est presque plus vendue en France
* Présent dans préparations combinées (Divina, Premella, etc)

E2 micronisé
1-2 mg/jour
Provames
Estrofem, etc.

E2-valerate (E2-V)
1-2 mg/jour
Progynova

E2 transdermique
0.05 mg/jour
Estraderm
Systen, etc.

E2 percutané
1-2 g de gel ( 0.05g E2)
Oestrogel
Estreva, etc

E2 trans-nasal
2 inhalations/jour
Aerodiol

http://www.gfmer.ch/Presentations_F...

Documents joints

Un message, un commentaire ?

Forum sur abonnement

Pour participer à ce forum, vous devez vous enregistrer au préalable. Merci d’indiquer ci-dessous l’identifiant personnel qui vous a été fourni. Si vous n’êtes pas enregistré, vous devez vous inscrire.

Connexions’inscriremot de passe oublié ?