Organe par organe, comment soigner

, par  Amessi , popularité : 2%

Tiendrait-on le nouvel eldorado de la thérapie cellulaire ?

Depuis peu, on sait que des cellules souches sont présentes au sein de presque tous les tissus adultes. Elles sont donc capables in vivo de remplacer les cellules défaillantes ou mourantes et de régénérer partiellement les organes où elles se trouvent.

De là à les intégrer à la thérapie cellulaire, qui consiste à injecter des cellules humaines pour permettre de réparer des tissus lésés, de restaurer certaines fonctions déficientes voire d’assurer la régénération des organes, il n’y a qu’un pas que les chercheurs espèrent bien franchir un jour. Une foule de domaines thérapeutiques sont candidats :

« hématologie, dermatologie, rhumatologie, cancérologie, ophtalmologie, maladies neurodégénératives, cardiologie. »

 Organe par organe, comment soigner

De là à les intégrer à la thérapie cellulaire, qui consiste à injecter des cellules humaines pour permettre de réparer des tissus lésés, de restaurer certaines fonctions déficientes voire d’assurer la régénération des organes, il n’y a qu’un pas que les chercheurs espèrent bien franchir un jour.

 Une foule de domaines thérapeutiques sont candidats : hématologie, dermatologie, rhumatologie, cancérologie, ophtalmologie, maladies neurodégénératives, cardiologie.

Mais l’exploitation de ces cellules se heurte encore à des obstacles de taille.

Peu nombreuses et très difficiles d’accès, on ne sait pas les localiser in vivo, et on ne peut les exploiter directement. Par ailleurs, les cellules souches adultes sont pour la plupart unipotentes, c’est-à-dire capables de produire un seul type cellulaire.

Et seuls la moelle osseuse, le cerveau et, nouveauté, le tissu adipeux sembleraient capables de fournir des cellules multipotentes. Reste qu’elles ont l’énorme avantage d’être « en self service » chez tout un chacun :

en cas de besoin, on pourrait recevoir ses propres cellules souches en évitant ainsi tout risque de rejet. Mais à ce jour, seules les cellules souches de la moelle osseuse (hématopoïétiques et mésenchymateuses) et celles de la peau peuvent se targuer d’un usage thérapeutique. Organe par organe, les chercheurs du CNRS essaient de mieux comprendre et maîtriser la façon dont on pourrait les utiliser. Objectif n°1 : les identifier et les isoler. Et n°2 : comprendre les mécanismes responsables de leur activation et différenciation. État des lieux dans les laboratoires à la pointe de ces recherches.

 Sang - squelette

La moelle osseuse a été le premier tissu à « révéler » des cellules souches. Vouées à fournir continuellement des globules rouges, globules blancs et plaquettes, ces cellules ont été greffées chez l’homme dès la fin des années 50…

Encore aujourd’hui, cette greffe permet de traiter des maladies auto-immunes, des déficits immunitaires, des leucémies mais aussi des cancers « solides ». Afin d’éviter les risques de rejet, on pratique, autant que faire se peut, une autogreffe :
une fois récupérées à partir du sang du malade, les cellules souches sont stockées puis réinjectées. Elles servent à « relancer » la production des cellules sanguines – l’hématopoièse.

Pour être certain de ne pas réinjecter, dans la lancée, des cellules tumorales, on trie les cellules souches grâce à leurs marqueurs de surface. Résultat : des greffons purs. Mais parfaits, non. Ils ne suffisent pas à restaurer la totalité des cellules sanguines. Pourquoi ? Parce qu’il leur manque le soutien d’autres cellules, cachées elles aussi dans la moelle osseuse : les cellules souches mésenchymateuses.

« Ces cellules offrent le microenvironnement nécessaire à la bonne activité des cellules hématopoïétiques. L’idée est donc de les combiner, dans les greffes. Dans les premiers essais réalisés chez des femmes ayant subi de fortes radiothérapies, on a observé une reprise plus rapide de la production des cellules sanguines », précise Patrick Laharrague, chercheur CNRS1. Mais ce n’est pas tout.

Dans le corps, ces cellules se différencient aussi en graisse, os et cartilage. D’où leur aptitude à réparer des lésions osseuses ou cartilagineuses. C’est ainsi qu’a émergé un premier essai clinique sur des enfants atteints d’ostéogénèse imparfaite. Cette maladie a pour conséquence une fragilité du squelette. L’allogreffe (issue d’un donneur) de moelle osseuse totale a donné des résultats intéressants… même si les biopsies effectuées par la suite n’ont montré qu’un faible envahissement du tissu osseux par ces nouvelles recrues. Restons donc très prudents.

Autre perspective qui intéresse Bruno Péault, directeur de recherche CNRS à l’Institut André Lwoff (Villejuif) :

le sang du cordon ombilical pour éviter les très délicates ponctions lombaires. On y trouve des cellules souches immatures et plus accessibles. Mais leur utilisation thérapeutique se heurte encore à la petite taille des greffons, insuffisante pour traiter des adultes.

 La peau

 En plein essor, l’ingénierie tissulaire vise à rendre les substituts cutanés de plus en plus « vrais ».

Ils permettent déjà de greffer les grands brûlés. Face aux agressions extérieures en tout genre – UV, agents chimiques, bactériens, viraux…–, la peau se régénère dans sa totalité toutes les trois semaines.

À la source de ce mouvement perpétuel, il y a les cellules kératinocytes de l’épiderme. Fabriquées dans la couche la plus profonde, elles se multiplient et migrent peu à peu vers la surface cutanée pour remplacer leurs aînés. Depuis une vingtaine d’années, on les cultive couramment en vue de greffer les grands brûlés. Il suffit de prélever quelques cm2 de peau saine chez le patient avant de les ensemencer sur une couche nourricière de fibroblastes, cellules du derme. Quelques semaines suffisent à obtenir une grande surface d’épiderme autologue.

L’une des pistes fort prometteuses : un ensemble dermo-épidermique de culture. « Déjà utilisée en pharmaco-toxicologie pour tester les produits cosmétiques, cette “peau équivalente” testée chez des animaux devrait bientôt faire l’objet de premiers essais cliniques pour stimuler la cicatrisation des plaies chroniques », annonce prudemment Odile Damour, enseignante chercheuse.

 Le cerveau

Ici un dogme a volé en éclats. Celui qui voulait que notre stock de neurones soit définitif dès la naissance. D’abord identifiées chez le rat, des cellules souches neurales ont été découvertes dans le cerveau humain adulte, au niveau du bulbe olfactif3 et de l’hippocampe. De quoi entrevoir des possibilités thérapeutiques pour les pathologies neurogénératives, maladie de Parkinson, Alzheimer et Chorée de Huntington en tête. Rendez-vous dans la cité phocéenne, à l’Institut de biologie du développement de Marseille dirigé par Geneviève Rougon, directrice de recherche CNRS. Là, plusieurs équipes décortiquent le comportement de ces cellules au sein du cerveau des rongeurs.

« Au niveau de leur bulbe olfactif, on connaît les populations cellulaires qui migrent de la zone sub-ventriculaire vers sa périphérie. Pour ce faire, elles suivent un chemin précis en formant une sorte de chaîne. Nos travaux nous ont permis d’identifier une molécule de surface, appelée PSA-NCAMs, qui sert de liant à ces cellules en migration », explique Harold Cremer, chercheur CNRS4. Parvenues au terme de ce long trajet, elles s’individualisent avant de se différencier. Une molécule, la reelin, donne le signal de cette dispersion.

 Qu’en est-il chez l’homme ?

La neurogenèse s’avère plus compliquée. Aussi minuscule soit-il, notre bulbe olfactif accueille lui aussi des cellules souches capables de se diviser et de produire des neurosphères (précurseurs des cellules nerveuses). « Leur fonction demeure assez obscure pour l’instant. On essaie de savoir si elles peuvent être utilisées ». À cette fin, des expériences ont consisté à les greffer dans diverses régions du cerveau de souris et à observer leur devenir. Donnent-elles des neurones ? Hélas non : En dehors de leur « berceau », elles tendent à donner un autre type de cellules, celles de la glie5.

Pour y remédier, les chercheurs envisagent plusieurs – futures – solutions. Comme par exemple, injecter dans les zones cérébrales lésées, des substances capables de stimuler les cellules souches. Ou encore prélever celles-ci… histoire de les multiplier en culture, de les différencier en neurones, puis de les regreffer. Quelques bureaux plus loin, Pascale Durbec et Myriam Cayre, deux chercheuses CNRS, s’intéressent de très près à la sclérose en plaque. Dans cette maladie, il y a destruction progressive de la gaine de myéline6 qui enserre les prolongements des neurones. Résultat : des « plaques de démyélinisation » s’accumulent çà et là dans le cerveau et le bulbe rachidien et, à terme, altèrent les fonctions neurologiques. Les pistes ?

Pas question de greffer des cellules souches, ici, « mais d’essayer de les recruter dans le cerveau adulte, précisent les chercheuses. Nous savons qu’elles constituent une source potentielle de myéline bien que leurs tentatives de réparation spontanée restent insuffisantes ». D’où l’idée de leur donner un coup de pouce « en amplifiant le réservoir de cellules existant, ou en améliorant leur migration vers les lésions et leur différenciation en oligodendrocytes, cellules qui fabriquent la myéline ». Et le tandem d’avoir montré la capacité de ces cellules à migrer sur de très longues distances le long des fibres nerveuses. Reste à cerner les « boosters » de cette migration. Un candidat sérieux serait la molécule d’adhérence PSA-NCAM

 Les muscles

 Comment soigner les myopathies ?

 Quid des thérapies cellulaire et génique dont les médias font annuellement l’écho ?

Leur principe, c’est d’utiliser des cellules souches d’un donneur exprimant le bon gène (mais induisant une réaction de rejet si le patient n’est pas sous traitement immunodépresseur) ou celles du patient, corrigées génétiquement in vitro avant d’être réinjectées. Ces cellules souches baptisées « satellites » sont stockées à la périphérie des fibres musculaires. Et Shahragim Tajbakhsh, chercheur CNRS de pointer leur intérêt :

« Elles reconstituent in vivo le muscle pendant la croissance, mais aussi chez l’adulte, lorsque les fibres musculaires sont déchirées. Associées intimement aux fibres, elles prolifèrent, puis fusionnent avec celles-ci ». Encore faut-il valider leur label « souche » et mesurer leur efficacité. On manipule donc génétiquement une souris pour doter ses cellules satellites d’un marqueur fluorescent.

Une fois extraites, il faut les trier, les purifier et les amplifier avant de les injecter dans une souris blessée. Problème : « L’amplification du nombre de cellules in vitro pourrait modifier leur capacité à se renouveler ou peut-être leurs propriétés. Il est donc nécessaire de développer des conditions de culture qui préservent leur caractère souche, et, en même temps, augmentent leur taux de survie et leur aptitude à cibler le tissu musculaire ».

 Comment ? Pourrait-on utiliser des substances sécrétées naturellement par les fibres musculaires et destinées à les stimuler ?

C’est l’une des questions brûlantes dont la réponse permettra peut-être, d’ici 5 à 10 ans, une thérapie cellulaire.

 Le cœur

Voici un muscle dont le rythme des recherches s’accélèrent. Des essais cliniques de thérapie cellulaire sont en cours pour traiter l’insuffisance cardiaque post-infarctus.

Objectif : « réanimer » les zones fibreuses – altérées par l’infarctus – du myocarde en leur administrant des cellules souches contractiles. Le débat fait rage sur le choix de ces dernières.

Les uns optent pour les cellules souches de la moelle osseuse : dans certaines conditions, elles seraient capables de produire des cardiomyocytes (cellules du cœur). Les autres, à l’instar de Philippe Ménasché, chirurgien cardiovasculaire à l’Hôpital européen Georges Pompidou, privilégient les fameuses cellules satellites des muscles.

Quelques semaines avant l’intervention, ces cellules sont prélevées sur un muscle de la jambe du patient et multipliées en culture. Le chirurgien les injecte alors en plusieurs points du myocarde. « Concernant l’efficacité de cette thérapie cellulaire, la plupart des études sont très positives, précise le spécialiste. Le processus en cause n’est pourtant pas limpide : on le sait bien, les cellules satellites implantées sont incapables de faire des cellules cardiaques ! » Alors ? « Ces cellules semblent sécréter des facteurs de croissance cellulaire qui stimulent les cardiomyocytes d’origine ». Et depuis peu, une autre piste se dessine : des cellules souches siègeraient au cœur même du myocarde.

 Le foie

En cas de lésion, ses hépatocytes – des cellules souches unipotentes – lui offrent une étonnante capacité de régénération. Aussi « l’idée de la thérapie cellulaire est tout à fait fondée pour pallier le manque d’organe », confirme Hélène Gilgenkrantz, chercheuse Inserm9. Mais les rares essais cliniques de greffe d’hépatocytes isolés ont déçu : in situ, ceux-là peinent à proliférer.

« Chez les rongeurs, on a essayé de donner un avantage de survie aux cellules transplantées en leur ajoutant un gène qui vise retarder la mort cellulaire ou apoptose10. Deux mois après la greffe, plus de 30 % des cellules du foie sont issues du donneur ».

Au-delà de ces résultats encourageants, ces chercheurs lorgnent sur des cellules de la moelle osseuse qui – des récents travaux le montrent – se différencieraient en hépatocytes. Sans compter l’arrivée des cellules souches universelles « MAPC »11 qui participeraient à la régénération du foie après leur injection par voie intraveineuse chez un animal immunodéficient. Mais l’intégration des MAPC – à l’existence controversée – à une thérapie cellulaire n’est cependant pas pour demain.

Patricia Chairopoulos
©E.Zambidis, J.hopkins univ / CNRS Photothèque