A la recherche des secrets du vieillissement

, par  Amessi , popularité : 1%

Le vieillissement, et les maladies associées, seraient dues à l’usure engendrée par des atomes et molécules réactives, les radicaux libres. Ceux-ci sont à l’origine du stress oxydatif.

En diminuant leur niveau, ou en les neutralisant, il serait alors possible d’allonger la vie en bonne santé.

 A la recherche des secrets du vieillissement

Guerre aux radicaux libres

1. - Un composé antioxydant augmente l’espérance de vie.
2. - La théorie du vieillissement par le stress oxydatif.
3. - Interview du Pr Denham Harman, père de la théorie du
vieillissement par le stress oxydatif.
4. - Interview de Bernard Malfroy, fondateur d’Eukarion, Inc.

La pilule qui allonge la vie

  • *1. Un composé antioxydant augmente l’espérance de vie

Des chercheurs américains et français ont réussi à allonger de 50% la vie de vers nématodes Caenorhabditis elegans adultes, en leur administrant des composés antioxydants, c’est-à-dire capables de neutraliser les radicaux libres et les substances réactives dérivées de l’oxygène.

Parallèlement, les chercheurs ont montré que des mutants C.elegans dont la durée de vie est courte, du fait de leur vulnérabilité aux radicaux libres, retrouvent une longévité normale lorsqu’ils reçoivent le nouveau composé. Le nématode C. elegans est l’un des modèles les plus prisés des recherches
sur le vieillissement, car son matériel génétique offre des similitudes avec le nôtre.

Les résultats de l’étude, publiés dans Science « montrent pour la première fois que le vieillissement est une condition qui peut être traitée par des médicaments appropriés » selon le Dr Simon Melov (Novato, Californie), principal auteur de l’étude(1).

Les substances utilisées dans cette étude sont développées par Eukarion, un laboratoire de recherche de Cambridge (Massachusetts) créé en 1991 par un ancien du CNRS, Bernard Malfroy, co-auteur de l’étude. Il s’agit de composés
synthétiques à base de manganèse, qui miment l’action de deux enzymes antioxydantes, la superoxyde dismutase (SOD) et la catalase (CAT). Ces deux enzymes servent à neutraliser les radicaux libres issus du fonctionnement normal de toutes les espèces animales. Avec l’âge, le niveau des radicaux libres
augmente, et ces enzymes se trouvent souvent débordées. Les composés développés par Eukarion pourraient permettre de lutter plus efficacement contre le vieillissement, mais Bernard Malfroy refuse d’envisager pour l’instant un traitement thérapeutique du vieillissement.

L’étude est une confirmation spectaculaire du rôle majeur que joue le stress oxydatif dans le vieillissement. La théorie selon laquelle le vieillissement serait dû à une accumulation de dégâts engendrés par la cohabitation avec l’oxygène a connu ces deux dernières années de solides soutiens.

En 1998, des chercheurs canadiens ont réussi à allonger la vie de la mouche drosophile en lui injectant une copie du gène humain qui permet de synthétiser la SOD(1).

En 1999, une équipe américaine a montré que la catalase -une enzyme antioxydante qui neutralise le péroxyde d’hydrogène- gouverne la longévité du nématode C. elegans(2).

La même année, des chercheurs italiens ont récemment augmenté de 30% l’espérance de vie de souris mutantes en éliminant de leur patrimoine génétique un gène impliqué dans la production de radicaux libres. (4)

Références :

(1) Melov, S. : Extension of Life-Span with Superoxide
Dismutase/Catalase Mimetics. Science, 2000 : 1567-1569.

(2) Parkes, TL : Extension of Drosophila lifespan by
overexpression of human SOD1 in motorneurons. Nat Genet 1998,
19(2):171-174.
(3) Taub, J. : A cytosolic catalase is needed to extend adult
lifespan in C. elegans daf-C and clk-1 mutants. Nature, 1999,
399 : 162-166.
(4) Migliaccio, E. : The p66shc adaptor protein controls
oxidative stress response and life span in mammals. Nature,
1999, 402 : 309-313.

Dr Simon Melov et Bernard Malfroy

Le stress oxydatif

**2. La théorie du vieillissement par le stress oxydatif

 

Formulée en 1954 par le Professeur Denham Harman (université du Nebraska), elle stipule que le vieillissement -et les maladies associées- sont dus à l’usure engendrée par des atomes et molécules réactives, les radicaux libres. Ceux-ci sont à l’origine du « stress oxydatif ».

Selon cette théorie, en diminuant le niveau des radicaux libres, ou en les neutralisant, il serait possible d’allonger la vie en bonne santé.

Quels sont les principaux radicaux libres ?

  • Radical hydroxyle  :

Lorsqu’ils ne sont pas arrêtés par la couche d’ozone, les rayons gamma du rayonnement solaire cassent les molécules d’eau contenues dans le corps pour
donner le redoutable radical hydroxyle. Celui-ci peut aussi apparaître lors de l’exposition aux rayons X et aux radiations nucléaires.

  • Radical superoxyde :

Une partie de l’oxygène que nous absorbons pour brûler les aliments (1 à 3%) « fuit » sous la forme de radical superoxyde. Les globules blancs du système
immunitaire utilisent aussi ce radical pour éliminer virus et bactéries. En tout, nous en « fabriquerions » chaque année 2 kg !

  • Radical péroxynitrite :

Il est généré par les globules blancs, lors de la rencontre avec le radical précédent.

  • Monoxyde d’azote :

Il est produit par les parois des vaisseaux sanguins et par certaines cellules du cerveau.

  • Péroxyde d’hydrogène (eau oxygénée) :

Le radical superoxyde est décomposé en péroxyde d’hydrogène. Celui-ci n’est pas un radical libre, mais en présence de fer, il peut donner naissance au radical hydroxyle.

  • Oxygène singulet (non radical) :

Cette forme activée de l’oxygène est produite par les rayons ultraviolets. Elle peut s’attaquer à l’ensemble des constituants de la cellule. Elle est à l’origine des rides, mais aussi des cancers de la peau.

 Peut-on échapper aux radicaux libres ?

On ne peut pas échapper aux radicaux liés au fonctionnement même du corps humain :

  • Alimentation et oxygène :

Chaque jour, chaque cellule utilise mille milliards de molécules d’oxygène pour brûler les substances de l’alimentation et fabriquer de l’énergie. Une petite partie (3 à 5%) échappe à la combustion pour donner naissance à un radical libre.

  • Immunité  :

Les globules blancs éliminent bactéries et virus en leur injectant un radical libre, le superoxyde.

  • Exposition au soleil :

Les UV génèrent des radicaux libres et des molécules apparentées, soit directement, soit indirectement.

On peut limiter les radicaux libres de l’environnement :

  • Fer et cuivre en excès :

Ces minéraux favorisent des réactions de transition qui donnent naissance au plus dangereux des radicaux, le radical hydroxyle.

  • Grillades et rôtis :

Les parties roussies des aliments donnent naissance à des composés toxiques qui génèrent des radicaux libres.

  • Stress  :

Le stress augmente le métabolisme de certains messagers chimiques du cerveau (catécholamines), ce qui génère des radicaux libres.

  • Rayons X :

Ils peuvent engendrer le radical hydroxyle.

  • Pollution atmosphérique :

Elle est constituée de substances oxydantes solides ou volatiles. Les niveaux de radicaux libres sont nettement plus élevés chez les citadins des grandes
villes, exposés à la pollution atmosphérique.

  • Pollution intérieure :

Les plastiques, moquettes, peintures, colles, désodorisants d’intérieur, vêtements revenus du pressing relarguent des substances volatiles qui se combinent entre elles pour générer des radicaux libres, sources
d’irritations des muqueuses.

  • Polluants alimentaires :

Pesticides et métaux lourds contribuent à une surcharge radicalaire.

  • Tabagisme actif ou passif  :

Chaque bouffée de cigarette fait pénétrer 1015 (soit 10 suivi de 14 zéros) radicaux libres dans les poumons.

  • Bronzage intensif :

Les rides, les taches, les cancers liés à l’exposition abusive au soleil sont le résultat de phénomènes radicalaires.

 Existe-t-il des systèmes de protection contre les radicaux libres ?

OUI L’organisme est équipé de systèmes de protection anti-radicaux libres, qu’on appelle aussi antioxydants.

 Les antioxydants de l’organisme :

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Il puise aussi dans l’alimentation des molécules qui ont ce pouvoir.
Les antioxydants de l’alimentation :

Le stress oxydatif est-il impliqué dans les troubles liées à l’âge ?

A ce jour plus de 100 troubles et maladies liés à l’âge ont été attribuées aux radicaux libres.

Par exemple :

  • Rides  : elle sont provoquées par la dégradation des protéines de structure du derme.
  • Cataracte : sous l’effet du soleil ou du tabac, les protéines du cristallin sont dénaturées.
  • Emphysème : endommagées par les radicaux libres du tabac, les protéines du poumon perdent leur élasticité.
  • Infarctus : oxydé par les radicaux libres, le cholestérol se
    dépose le long des artères.
  • Cancer  : le support du code génétique, l’ADN, essuie chaque jour environ 10 000 attaques dues aux radicaux libres. Lorsque ces lésions ne sont plus réparées, le code génétique est altéré, et ceci peut conduire au cancer.

 Le stress oxydatif est-il impliqué dans le vieillissement ?

Il en existe plusieurs preuves récentes :

Martin Chalfie et James Taub ont montré que la catalase -une enzyme antioxydante qui neutralise le péroxyde d’hydrogène- gouverne la longévité d’un ver, le nématode C. elegans, l’un des modèles les plus prisés des recherches sur le vieillissement, car son matériel génétique offre des similitudes avec le nôtre.

« Nos travaux, écrivent les auteurs, indiquent que le contrôle des radicaux libres est un déterminant important de la longévité »(1).

Richard Weindruch a comparé l’expression de 6 347 gènes chez la souris jeune et chez la souris âgée.

Résultats : moins de 2% des gènes étudiés sont affectés par le vieillissement. Il s’agit essentiellement des gènes qui prennent en charge les protéines oxydées et défectueuses, et de ceux impliqués dans le signal délivré par l’insuline (hormone sécrétée en réponse à la consommation alimentaire)(2).

Des chercheurs italiens ont récemment rapporté qu’ils ont créé des souris mutantes dotées d’une espérance de vie de 30% supérieure à celle de leurs congénères. Comment ? En éliminant du patrimoine génétique de ces souris un gène impliqué dans la production de radicaux libres !

« L’accumulation de dégâts oxydatifs infligés par les radicaux libres et les espèces réactives de l’oxygène est la cause majeure la plus vraisemblable du vieillissement tant chez les invertébrés que chez les mammifères » écrivent les chercheurs(3).

Des chercheurs américains et français ont réussi à allonger de 50% la vie de vers nématodes C. elegans adultes, en leur administrant des composés antioxydants. Ces substances sont des composé synthétique à base de manganèse, dont l’activité mime celles des enzymes superoxyde dismutase (SOD) et catalase (CAT)(4).

 Que faire concrètement pour limiter le stress oxydatif ?

  • - S’efforcer de limiter au strict nécessaire la quantité d’aliments ingérées, en réduisant la part des aliments récréatifs, qui n’obéissent pas aux besoins de l’organisme.
  • - Consommer surtout des aliments complets, riches en antioxydants et pauvres en polluants. Consommer au minimum 5 portions de fruits et légumes chaque jour.
  • - Prendre le cas échéant des compléments antioxydants.
  • - Éviter les cuissons agressives.
  • - Éviter les excès de fer et de cuivre.
  • - Éviter les milieux pollués (grandes villes, appartements ou maisons garnis de matériaux synthétiques, véhicules polluants).
  • - Renoncer au tabac.
  • - Limiter l’exposition au soleil, sans y renoncer cependant.

Références :

(1) Taub, J. : A cytosolic catalase is needed to extend adult
lifespan in C. elegans daf-C and clk-1 mutants. Nature, 1999,
399 : 162-166.

(2) Lee, C.K. : Gene expression of aging and its retardation
by caloric restriction. Science, 1999, 285(5432) : 1390-1393.
(3) Migliaccio, E. : The p66shc adaptor protein controls
oxidative stress response and life span in mammals. Nature,
1999, 402 : 309-313.
(4) Melov, S. : Extension of Life-Span with Superoxide
Dismutase/Catalase Mimetics. Science, 2000 : 1567-1569.

(08/09/2000, Thierry Souccar)

 A propos des antioxydants

  • *3. Interview du Pr Denham Harman, père de la théorie du vieillissement par le stress oxydatif

Vous êtes l’un des biologistes les plus cités au monde. Avez-vous grandi avec l’ambition de laisser votre marque sur les sciences de la vie ?

DH : Pas du tout. Quand j’étais adolescent, je rêvais d’être champion de tennis. Mon frère était très doué et je rêvais de jouer aussi bien que lui. Mais je crois que je n’avais pas les qualités athlétiques requises. Mon meilleur résultat, c’est une place de sixième au palmarès des joueurs de mon lycée ! Je
voulais faire du tennis, mais il se trouve que j’étais beaucoup plus doué pour la chimie.

Qu’est-ce qui vous a conduit à vous pencher sur les mécanismes du vieillissement ?

DH : Au mois de décembre 1945, mon épouse m’a montré un article du New York Times, écrit par William Laurence, l’éditeur scientifique du quotidien. Elle pensait que l’article m’intéresserait.

Il s’intitulait : « Demain vous serez plus jeune. »

et il y était question de tentatives pour augmenter la durée de vie. L’auteur faisait référence aux recherches du Dr Alexander Bogolomets de l’Institut de gérontologie de Kiev, en Ukraine, sur un « sérum antiréticulaire-cytotoxique ». Je n’ai pas tout compris à l’époque, j’ignorais même le sens de certains des termes employés, mais je l’ai trouvé intéressant.

Et ç’a été le déclic ?

DH : Oui. J’ai commencé à me poser tout un tas de questions sur le vieillissement cellulaire, le cancer, la mort. A l’époque, j’étais ingénieur chimiste chez Shell. Mais je n’avais pas de notions très approfondies de biologie. Alors, en 1949, j’ai quitté Shell pour accomplir des études médicales
à Stanford. J’avais 32 ans.

Quand avez-vous avancé l’hypothèse que les radicaux libres jouent un rôle dans le vieillissement ?

DH : C’était en novembre 1954. Je travaillais depuis 4 mois à Berkeley, à l’université de Californie, comme chercheur dans le laboratoire du Dr John Lawrence.

Qu’est-ce qui vous a mis sur la piste des radicaux libres ?

DH : Je pense que tout, dans la vie de chacun, est le fait du hasard. Rétrospectivement, je réalise que j’étais dans une situation sans équivalent, avec un doctorat de chimie, 15 ans de travaux dans les laboratoires de Shell et un cursus superbe en biologie et en médecine. J’ai eu la chance de travailler
chez Shell. Au cours des sept dernières années chez eux, je me suis intéressé exclusivement à la chimie des radicaux libres.

A l’époque, que savait-on des radicaux libres ?

DH : Toutes les grandes entreprises de chimie travaillaient sur ces phénomènes, depuis qu’ils avaient été mis en évidence par les chimistes du caoutchouc au début des années 1940. Mais personne n’imaginait qu’il y ait des radicaux libres dans l’organisme.

Comment en êtes-vous venu à cette hypothèse provocante ?

DH : Mes 4 premiers mois à Berkeley ont été particulièrement frustrants. J’avais beaucoup de temps libre, et je le passais à réfléchir à cette question du vieillissement, mais où que je me tourne, je ne trouvais pas de réponse satisfaisante. Et puis un matin de novembre, je lisais dans mon bureau, et il
m’est brusquement venu l’idée que les phénomènes que j’avais longuement étudiés chez Shell, ces radicaux libres, pouvaient expliquer la détérioration des systèmes biologiques qui accompagnent le vieillissement. Personne n’avait mis de radicaux libres en évidence dans l’organisme, mais la nature même de la chimie voulait qu’on en trouve !

Nos cellules sont en permanence exposées à de l’oxygène, et je me disais que des réactions radicalaires intervenaient probablement.

Comment cette idée a-t-elle été accueillie ?

DH : Pendant les deux premières semaines de décembre, j’ai fait le tour du campus de Berkeley, pour parler de mon idée et enregistrer les réactions de mes collègues. On me disait, c’est intéressant, mais bien trop simple pour rendre compte d’un problème aussi complexe que le vieillissement. Je
répondais que la chimie des radicaux libres n’est simple qu’en apparence, mais les gens haussaient les épaules.

Vous avez tout de même réussi à publier un article...

DH : Oui. Le laboratoire auquel j’appartenais a publié un rapport le 14 juillet 1955 sous le titre :

« Vieillissement : une théorie basée sur la chimie des radicaux libres et des
radiations. »

Ensuite, j’ai soumis un article à trois journaux médicaux américains pour publication. Deux m’ont dit non. Les membres des comités de lecture n’ont pas réussi à savoir s’ils avaient affaire à de la recherche de pointe ou à un canular ! Le rédacteur en chef du Journal of Gerontology a été plus audacieux.L’article est paru en 1956, mais personne ne s’y est intéressé à l’époque.

Vous avez aujourd’hui 83 ans. Continuez-vous vos recherches sur le vieillissement ?

DH : J’ai dépassé l’âge de la retraite, mais l’université du Nebraska a été assez aimable pour continuer de mettre un bureau à ma disposition, ce qui me permet de continuer mon travail.

Les choses ont bien changé. Les termes « radicaux libres » et « antioxydants » sont dans tous les journaux, qu’ils soient scientifiques ou de vulgarisation.

DH : Les réactions radicalaires sont aujourd’hui impliquées dans une centaine de troubles, dont le cancer, les maladies cardio-vasculaires, les accidents cérébro-vasculaires, l’arthrite rhumatoïde, les cataractes, la maladie d’Alzheimer.
Les antioxydants diminuent ces dégâts et contribuent ainsi à la santé et à la longévité.

Prenez-vous à titre personnel ces fameux suppléments antioxydants que vos recherches ont contribué à populariser ?

DH : Je prends chaque jour une multivitamine avec du zinc, 100 mcg de sélénium, 200 mg de vitamine E et 30 mg de coenzyme Q10. Je ne suis pas persuadé que des doses supérieures soient bénéfiques. Au contraire, nos recherches montrent qu’un excès d’antioxydants peut perturber la production énergétique de nos cellules. En plus des suppléments, je suis attentif à mon
alimentation, et je maintiens un bon niveau d’activité physique.

(26/09/2000, Propos receuillis par Thierry Souccar)

 A propos des antioxydants

  • *4. Interview de Bernard Malfroy, fondateur d’Eukarion, Inc.

Les composés que vous avez mis au point augmentent l’espérance de vie du nématode. De quelle manière ?

Bernard Malfroy :

Il s’agit de composés à base de manganèse qui réduisent le stress oxydatif en mimant l’activité d’une enzyme antioxydante, la superoxyde dismutase à manganèse (SOD-Mn). Cette enzyme est présente dans les centrales
énergétiques de la cellule.

Rappelez-nous comment agit la SOD-Manganèse.

B. M. : La fabrication d’énergie à partir des aliments entraîne la production d’un radical libre, le superoxyde. La SOD-Mn réagit avec le radical superoxyde, et le transforme en eau oxygénée. Cette eau oxygénée est elle-même neutralisée par une seconde enzyme, la catalase.

Apparemment, votre mimétique joue à la fois le rôle de la SOD et de la catalase ?

B. M. : C’est la chance que nous avons eue. En mettant au point un mimétique de la SOD-Mn, nous avons eu la surprise de voir qu’il neutralisait non seulement le superoxyde, mais aussi l’eau oxygénée. Ce point est très important. Car l’eau oxygénée est potentiellement dangereuse. D’abord elle est
pro-inflammatoire. Ensuite, en présence de fer, elle peut donner naissance au plus dangereux des radicaux libres, le radical hydroxyle.

Par rapport à des antioxydants exogène comme la vitamine E, qui neutralisent aussi l’eau oxygénée, quel est l’avantage ?

B. M. : La vitamine E et la plupart des antioxydants sont sacrifiés après avoir interagi les radicaux libres. Ils ne peuvent donc agir longtemps, sauf à être recyclés ou remplacés. A l’inverse, nos composés agissent de manière
catalytique, c’est-à-dire qu’ils peuvent intercepter un nombre considérable de radicaux libres sans être altérés.

 Allons-nous bientôt voir sur le marché ces nouveaux composés, comme antidote au vieillissement ?

B. M. : Non, même si cette étude suggère qu’on peut un jour avoir un médicament anti-âge. Nous allons étudier les applications de nos composés dans des cadres thérapeutiques.

L’Institut national du cancer des États-Unis vient de nous accorder un million de dollars pour tester une crème d’application topique afin de réduire les effets secondaires des radiothérapies. Nous nous intéressons aussi au traitement
des maladies de la vieillesse.

Le composé que vous avez mis au point est aujourd’hui administrée en intra-veineuse ou par voie cutané.

Existera-t-il une forme orale ?

B. M. Effectivement, nous y travaillons activement. La réponse est oui.

(15/09/2000, Propos recueillis par Thierry Souccar)